El estudio, que se publicó la semana pasada en ‘Journal of Cell Biology’, podría conducir a nuevas terapias que detengan el crecimiento tumoral y la metástasis al frenar la producción de exosomas.
Las células cancerosas producen grandes cantidades de exosomas, que contribuyen a la progresión del tumor de muchas maneras diferentes. Pueden transferir oncogenes causantes de cáncer a las células vecinas para aumentar su proliferación; pueden contener proteínas que reorganizan el entorno de las células cancerosas y les permiten propagarse a otros tejidos; y pueden contener factores de señalización que interrumpen la capacidad del cuerpo de montar una respuesta inmune contra el tumor.
Un equipo dirigido por Thomas F.J. Martin, de la Universidad de Wisconsin-Madison, con Scott W. Messenger como autor principal, descubrió que el calcio, que a menudo aumenta en las células cancerosas, estimula la secreción de exosomas de las células agresivas del cáncer de mama. La liberación de exosomas depende de una proteína de unión a calcio llamada Munc13-4; la eliminación de esta proteína, o su sustitución por una versión mutante que no puede unir el calcio, impidió que las células de cáncer de mama liberaran exosomas en respuesta al calcio.
NIVELES ELEVADOS DE UNA PROTEÍNA EN EL CÁNCER DE MAMA, PÁNCREAS Y PULMÓN
Los niveles de Munc13-4 a menudo están elevados en los tumores humanos de mama, páncreas y pulmón. Martin y sus colegas descubrieron que las células de cáncer de pulmón y de páncreas aumentaban sus niveles de Munc13-4 y liberaban más exosomas a medida que se volvían más agresivos.
Los exosomas se forman dentro de grandes orgánulos celulares llamados cuerpos multivesiculares. Estos orgánulos luego se fusionan con la membrana plasmática de la célula para liberar exosomas fuera de la célula. Messenger y sus colegas encontraron que Munc13-4 funciona con otra proteína llamada Rab11 para promover el desarrollo de cuerpos multivesiculares capaces de fusionarse con la membrana plasmática y liberar exosomas.
Los exosomas liberados de las células cancerosas portan una enzima llamada MT1-MMP, que degrada la matriz extracelular que rodea las células cancerosas. Esto ayuda a las células cancerosas a dispersarse alrededor del cuerpo para formar tumores metastásicos secundarios.
Cuando Martin y sus colegas agotaron Munc13-4, redujeron la liberación de exosomas que contienen MT1-MMP de las células de cáncer de mama e inhibieron la capacidad de las células para degradar la matriz extracelular. “En general, creemos que el aumento de la expresión de Munc13-4, combinado con niveles elevados de calcio, impulsa la liberación de exosomas mejorada por células cancerosas altamente agresivas, y que Munc13-4 es un objetivo potencial para la intervención terapéutica”, dice Martin.
Cuando explicas la inmunoterapia contra el cáncer a alguien, aunque no esté muy familiarizado con la medicina, lo comprende rápidamente: nuestro cuerpo era incapaz de detectar a las células tumorales y por eso éstas se multiplicaban. Pero en cuanto logras señalarlas, el sistema inmune se da cuenta y comienza a hacerles el escrache.
Hoy, cánceres que hace una década se consideraban incurables ya no lo son. La supervivencia a algunos tumores ha pasado de unos pocos meses a más de diez años. Esta misma semana la inmunoterapia ha salvado la vida de una mujer con cáncer de mama metastático, el mismo tipo que sufría la modelo Bimba Bosé. Cuando ella falleció, a comienzos de 2017, este tipo de cáncer era directamente una condena de muerte.
La idea parece intuitiva pero tuvieron que pasar muchas décadas hasta que, en 2011, la FDA estadounidense aprobó por primera vez Yervoy, un medicamento contra el melanoma basado en una idea que James Allison comenzó a perseguir en los años ochenta. Hoy en día Yervoy y otros fármacos basados en su principio activo, el ipilimumab, han sido aplicados a más de 100.000 personas y generan más de 5.000 millones de euros anuales en ventas.
Allison, que actualmente forma parte del MD Anderson Cancer Center de Houston, Texas, se crió en Alice, una pequeña ciudad del mismo estado. A los diez años vio cómo su madre, Constance, se marchaba a causa de un melanoma. Pensaban que sólo eran quemaduras del sol. Antes de abandonar la adolescencia, el futuro inmunólogo había perdido a dos familiares más.
Su apariencia puede dar la impresión de tosca, con sus canas largas y levemente onduladas a ambos lados de su rostro. Allison mastica el inglés con su acento sureño, pero en cuanto empieza a pensar en aquellas personas a las que la inmunoterapia ha prolongado o salvado la vida no puede evitar emocionarse. Ha estado en Madrid esta semana para recoger el último de una larga ristra de merecidos premios: el Fronteras del Conocimiento en Biomedicina de la Fundación BBVA, dotado con 400.000 euros.
Pregunta. La inmunoterapia parece algo intuitivo pero llegar hasta la asunción de que era posible le llevó bastante trabajo. ¿Cómo decidió al principio qué bala había que disparar para desencadenar una reacción de nuestro organismo contra el cáncer?
Respuesta. Sí, sí que tiene sentido, de hecho Paul Ehrlich propuso ya en 1906 que el sistema inmune podría atacar al cáncer y en los años sesenta Lewis Thomas —un médico y escritor muy famoso— decidió que si tenemos un sistema inmune es para protegernos contra el cáncer, lo cual no es correcto en mi opinión. El cuerpo está para reproducirse, básicamente, y dado que el cáncer suele aparecer tras la edad reproductiva esa teoría no tendría sentido: el sistema inmune está ahí para protegernos de cualquier cosa, no específicamente del cáncer, aunque no significa que no pueda hacerlo.
Durante años la gente trató de identificar las partes de una célula cancerosa, los antígenos, y hacer vacunas terapéuticas. Fue un fallo abismal, cientos de ensayos clínicos que nunca funcionaron. Había dos razones. La primera es que se concentraron en antígenos compartidos, no únicos del melanoma sino que también estaban en células normales, por tanto no pudieron obtener una respuesta inmune fuerte. La segunda es que en realidad no sabemos cómo vacunar apropiadamente para obtener esa respuesta terapéutica inmediata y fuerte, así que mucha gente lo abandonó. Luego llegaron los interferones pero tampoco supieron… lo que quiero decir es que se cometieron muchos errores. No sabíamos lo suficiente sobre lo que estábamos haciendo ni sobre cómo funciona el sistema inmune, y el resto del mundo directamente se alejó, se dijo que nunca iba a funcionar, miraron al proyecto por encima del hombro, consideraban que era algo… imaginario. Había que secuenciar todo el genoma, encontrar las mutaciones que conducen a las células cancerosas, identificar la molécula que lo causa… todo ello tenía sentido también, pero no funcionó porque el cáncer se sirve a veces de otras mutaciones que hacen la misma función.
P. ¿El problema es que trataban al cáncer como a un virus o una infección, y no como a un fallo de nuestro propio organismo?
R. Correcto. Yo trababa de entender cómo funcionan las células T hasta el más mínimo detalle: moléculas que empìezan a dividirse, otras que se detienen… y estaba fascinado con eso porque tenemos probablemente unas 50 millones de células T diferentes, unos pocos miles de cada una, pero cuando contraes un virus o desarrollas cáncer empiezas a tener cientos de miles o millones de esas células.
Las células T o linfocitos T equivalen a esas naves redondas de ‘Érase una vez la vida’, detectan infecciones y lanzan anticuerpos o envían señales a los macrófagos para eliminarlas. Sin embargo, con el cáncer no es tan sencillo.
Cuando tuve esa idea me dije: olvídate de las células tumorales, al sistema inmune le da igual el melanoma o el cáncer de pulmón o lo que sea, no sabe de dónde vino esa mutación. No había que tratar el cáncer sino al sistema inmune para que empezara a recibir esas señales negativas. La gente me decía “¿vas a tratar el cáncer sin tratarlo?” y yo decía ‘bueeeeno, es un poco complicado pero no tanto’. Ese fue básicamente el primer paso, entender cómo funcionan las células T y manipularlas.
P. ¿Cuántos años pasó haciendo investigación básica antes de llegar a la fase clínica?
R. Empecé en 1982 al encontrar un receptor de antígenos. Para finales de los ochenta otra gente había descubierto ya que no bastaba con las células T, tenía que haber otras señales y nosotros mostramos que esa señal que faltaba era la del CD28. Hicimos una clonación de esa molécula y encontramos esta cosa misteriosa llamadaCTLA-4, molécula que ya había sido identificada y clonada pero nadie sabía lo que hacía. En términos de secuenciación se parecía mucho a la CD28. Meses después descubrimos que era una molécula inhibidora porque incrementaba la proliferación de células T. En 1994 publicamos todo aquello y llevó otros cuatro años antes de que alguien hiciera un mínimo esfuerzo para llevarlo a la clínica. Fue el periodo más frustrante de toda mi vida.
En 1998 se creó el primer antígeno de CTLA-4, los primeros ensayos empezaron en 2001 y luego llevó otros diez años hasta que la FDA aprobó el primer fármaco.
P. Es decir, más de 30 años desde la primera idea hasta que alguien pudo beneficiarse de la inmunoterapia. Además usted tuvo que soportar varios casos de cáncer a su alrededor durante todo ese tiempo.
R. El cáncer ha golpeado muy duramente a mi familia. Yo mismo estoy ahora mismo con mi tercer cáncer: tuve cáncer de próstata, me quitaron un melanoma hace un par de años y a principio de éste me diagnosticaron un cáncer de vejiga. Todos ellos han sido diagnosticados muy pronto, por lo que…
P. ¿Ha podido tratarse a sí mismo con inmunoterapia?
R. No, la verdad es que no estaba tan mal, aunque en realidad lo del cáncer de vejiga sí que podría considerarse inmunoterapia: el BCG (Bacilo de Calmette-Guérin) es una técnica que lleva funcionando desde los años sesenta, aunque es algo diferente a la inmunoterapia sí que estimula la respuesta inmune.
P. ¿Por qué algunos cánceres son más apropiados que otros al tratamiento con inmunoterapia?
R. Los más apropiados son los que tienen muchas mutaciones, ahora lo sabemos. El cáncer es una enfermedad genética, es una enfermedad de mutaciones. Tal y como lo ven los biólogos del cáncer, algunas células sufren unas pocas mutaciones, luego otras cuantas más hasta que una activa un camino de crecimiento y la célula se transforma en un tumor, otros genes más son inactivados hasta que en un momento dado ese proceso llega a la metástasis. Lo que estos biólogos ignoraban eran todas esas ‘mutaciones basura’ que no afectaban en nada… excepto que si cambias un aminoácido, el sistema inmune puede detectarlas. Como si fuera un virus.
El melanoma es probablemente el que mejor funciona, porque es consecuencia de las quemaduras causadas por el Sol y esas radiaciones causan mutaciones. También el cáncer de pulmón, de vejiga o de garganta. Todos esos están causados por carcinógenos asociados al tabaco, por tanto también tienen muchas mutaciones. El cáncer de riñón, por ejemplo, tiene un número notablemente bajo y aún así responde bien por razones que no alcanzamos a entender bien. El cáncer de próstata en cambio tiene pocas, pero no responde bien con medicamentos sueltos, hay que usarlos en combinación.
P. ¿Tiene la edad algo que ver en el funcionamiento? Porque la probabilidad de tener cáncer se dispara a partir de los sesenta, pero al mismo tiempo el desarrollo tumoral se ralentiza más y más…
R. Ocurre con el cáncer de próstata, prácticamente todos los hombres a partir de los 70 años lo tienen pero casi ninguno muere de él ni es necesario tratárselo.
P. Me refería a si a edades más avanzadas la inmunoterapia funciona mejor o peor.
R. Desconozco si existe alguna relación, pero sí conozco a una mujer de 82 años que respondió bien. ¡Y Jimmy Carter respondió bien! Tenía un tumor cerebral como consecuencia de un melanoma que entró en metástasis y afectó a su cerebro, pero respondió muy bien. Aún no lo sabemos bien, sé que el sistema inmune va perdiendo eficacia con la edad, pero no cómo afecta esto a la inmunoterapia.
James Allison, galardonado en la categoría de Biomedicina en la X edición de los Premios Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA (kike Para)
P. Con respecto a los efectos secundarios, ¿es verdad que apenas los tiene? Bueno, dependerá de si hay que combinarla con quimioterapia u otro tratamiento.
R. Nunca hemos visto efectos adversos en ningún ensayo con animales, incluidos algunos estudios en monos. En personas, aquellas con melanoma que fueron tratadas con ipilinumab, quizá un tercio nunca jamás tuvieron efectos secundarios. Fueron al médico, les pusieron una inyección, volvieron cuatro veces y se acabó. Pero otros tienen una diarrea malísima, colitis, hepatitis… podían llegar a ser fatales pero ahora los médicos han encontrado cómo tratarlas y la mayor parte del tiempo son tolerables.
P. ¿Se ha podido aplicar la inmunoterapia a otras enfermedades aparte del cáncer, por ejemplo el lupus?
R. Hay gente intentando hacer el mismo camino al revés, ya sabe, apagar la respuesta inmune en lugar de activarla. Se creía al principio que era posible hacerlo, pero es muy difícil.
El balance de actividad realizada durante 2017 por la Fundación del Hospital Provincial no puede ser más positivo, con “más de 130 iniciativas realizadas para fomentar la investigación y formación biomédica son el mejor aval para garantizar que todos los ciudadanos de la provincia de Castellón reciben tratamientos punteros en el área de oncología y son atendidos por los mejores profesionales sanitarios” ha señalado este miércoles Javier Moliner, presidente de la Fundación, quien ha remarcado que “la apuesta por la investigación y formación de hoy es la mejor inversión para la mejor sanidad de mañana, es la mejor inversión para la excelencia que queremos en los tratamientos para los castellonenses” .
El presidente ha destacado que la Fundación ha realizado una auditoría externa de las cuentas de la anualidad 2017, con informe favorable y un superávit de 103.000 euros que se destinará a impulsar más investigación durante este año.
La memoria de la actividad realizada durante la anualidad 2017 recoge 67 actuaciones financiadas para el fomento de la investigación y formación científicaen el seno del Hospital Provincial, además de la realización de 54 ensayos clínicos, 10 estudios observacionales y la obtención de dos ayudas competitivas nacionales. También se ha establecido colaboración para el desarrollo de tres proyectos de investigación con las entidades: Grupo Español de Tumores Huérfanos e Infrecuentes, Asociación Local contra el Cáncer de Moncofa y Fundación Le Cadó.
Entre los convenios de colaboración destaca la firma de los acuerdos marco entre la Fundación y las Universitat Jaume I y la Universidad CEU Cardenal Herrera que permitirán desarrollar acciones conjuntas en materia de investigación y formación biomédica.
En el apartado de formación, la memoria de actividad 2017 resalta la organización de tres jornadas en las patologías de cáncer de mama, cirugía de retina y biomarcadores de imagen, así como un curso especializado en mediciones de radiofísicas.
La Fundación ha continuado participando en acciones solidarias como ‘Apadrina una Peluca’ y en ferias de la salud de varios municipios de la provincia.
Acciones financiadas
Entre las actuaciones financiadas a través de la IV Convocatoria de Ayudas para el Fomento de la Formación e Investigación que anualmente publica la Fundación, destacan 12 proyectos de investigación en las áreas de oncología, salud mental, neumología, radiodiagnóstico y radiofísica hospitalaria, 32 ayudas para apoyar la presentación de los resultados obtenidos de las investigaciones en congresos científicos de ámbito autonómico, nacional o internacional.
Además se han realizado 23 servicios de traducción o revisión de inglés científico, estudio estadístico y publicación en revistas de acceso libre, servicios que se consideran esenciales para lograr una investigación de calidad.
La doctora Ana Bouché, directora general de la Fundación, señala “la acción de la Fundación se fundamenta en lograr que el Hospital Provincial tenga una investigación traslacional y biomédica de primera, pues es esta investigación la que permite aplicar las resultados a la práctica clínica y así mejorar la calidad asistencial”
Ensayos clínicos
En cuanto a ensayos clínicos durante 2017 se han realizado 54 ensayos clínicos y 10 estudios observacionales.
En el balance de actividad se detalla que 42 ensayos clínicos se encuentran en fase de inclusión abierta y pacientes en tratamiento activo, mientras 12 son los que han cerrado la inclusión pero los pacientes continúan en seguimiento.
Respecto a las patologías de los ensayos clínicos destacan cáncer de mama y pulmón, seguidos de colorectal y próstata.
La capacidad de identificar a las mujeres que no necesitan recibir quimioterapia para tratarse el cáncer de mamametastásico es, según el investigador de la City of Hope National Medical Center (California, Estados Unidos), Rowan Chlebowski, el mayor avance en la enfermedad de la década, tal y como ha manifestado en la 11ª Revisión Anual Geicam de Avances en Cáncer de Mama (Ragma 18).
“Hace diez años, prácticamente todas las mujeres que tenían cáncer de mama metástásico recibían quimioterapia porque no podíamos identificar a aquellas mujeres que no lo necesitaban”, ha dicho Chlebowski. “Gracias a la introducción de las plataformas genómicas más de la mitad de esas mujeres no van a necesitar quimioterapia”, ha añadido.
Sobreexpresión de HER2
Otro de los avances importantes ocurridos en torno a la enfermedad, según ha especificado el investigador estadounidense, es que al 50 por ciento de las mujeres con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2, un 15 por ciento del total de las pacientes, no hay que tratarlas con tanta quimioterapia como se ha venido haciendo.
“Obtienen los mismos resultados con un único agente, en combinación con los anticuerpos dirgidos frente a HER2 y tienen una probabilidad del 90 por ciento de no recaer”, ha apuntado el experto.
Cáncer de mama e inmunoterapia
Durante el encuentro también se ha hecho referencia a la inmunoterapia como opción terapéutica para el cáncer. Aunque el doctor del Complejo Asistencial de Ávila Nuestra Señora de Sonsoles, José Enrique Alés Martínez, ha reconocido que “funciona más lentamente en el cáncer de mama que en otros tumores”, ha destacado ciertos avances en este contexto.
“Funciona liberando los bloqueos del sistema inmunológico que les impiden atacar a los tumores”, ha explicado, y actualmente pueden “identificarse las distintas mutaciones del tumor y los linfocitos que las reconocen”, lo que constituye un paso adelante en el abordaje del cáncer de mama.
Sin embargo, el doctor Alés también ha especificado las dos vertientes negativas de este tratamiento. En primer lugar, la complejidad, “no sabemos si a todas las mujeres se les podría realizar” un tratamiento así, ha dicho, y, por otro lado, el elevado coste.
Prevención del cáncer de mama
También se ha avanzado en gran medida en materia de prevención. El doctor Chlebowski ha hecho referencia a un estudio que halló que con una reducción del 15 por ciento, moderada, de la ingesta de grasas en mujeres que abusan de ella, la incidencia del cáncer de mama se reduce en un 5 por ciento.
En este sentido se ha expresado el doctor del Complejo Hospitalario de Jaén, el doctor Pedro Sánchez Rovira, que ha recordado que la incidencia del cáncer de mama decrece en un 25 por ciento si se lleva una dieta sana y equilibrada y se realiza ejercicio moderado.
Cáncer de mama y fertilidad
Durante las jornadas, que tendrán lugar entre este viernes y este sábado, también se prevén tratar las estrategias para disminuir el reisgo de menopausia precoz y aumentar la probabilidad de preservar la fertilidad en mujeres jóvenes que necesitan tratamiento con quimioterapia para el cáncer de mama en estadios precoces.
“Se trata de proteger los ovarios de las mujeres premenopáusicas del efecto citotóxico de la quimioterapia sobre ellos, evitando la menopausia precoz y preservando la fertilidad”, ha explicado el doctor Alés.
Largas supervivientes en cáncer de mama
El reto de las largas supervivientes en cáncer de mama tendrá también su protagonismo en esta edición. “La tasa de curación es muy elevado, lo que conlleva que cada vez logremos una mayor cronificación de la enfermedad”, ha valorado el experto.
Así, “hemos de rediseñar la estrategia de atención a este cada vez mayor número de mujeres que tiene en común unas necesidades de prevención, cuidados y tratamiento derivadas de su condición de supervivientes”, ha afirmado.
En este sentido también se ha expresado la vocal de la Junta Directiva de la Federación Española de Mujeres con Cáncer de Mama (Fecma), María Botella, también presente en el encuentro, y que ha querido reconocer la labor de las asociaciones de pacientes, ya que “llegan a donde no llegan los médicos”.
“Ojalá todo el entorno hospitalario fuera capaz de ocuparse de todo el tema disciplinal: diagnóstico, tratamiento y luego ocuparse también de la salud psíquica y física de la superviviente de cáncer”, ha lamentado Botella.
Financiación de la investigación
El también investigador del grupo Geicam, el doctor Pedró Sánchez, ha hecho un llamamiento al nuevo gobierno de España para que el dinero que se destina a investigación se ponga al nivel del resto de los países de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE).
“Los porcentajes en investigación están muy por debajo de la OCDE: se dedica un 0.9 o un 1 por ciento del PIB, cuando la media de los otros países está en torno a un 2,3 por ciento“, ha explicado.
“Es importante que tomemos conciencia de la situación porque cambiar redunda en beneficio para la sociedad” y “sin los estudios que se han puesto en marcha no hubiera sido posible lograr una superviviencia en torno al 84 u 85 por ciento en cáncer de mama”, ha completado.
Desde su punto de vista, podrían ponerse en marcha mecanismos de inversión pública o políticas públicas que favorezcan la inversión privada, ha valorado el doctor Sánchez.
La Clínica Universidad de Navarra ha adquirido en sus dos sedes nuevos equipos para el diagnóstico de patologías mamarias. De esta forma, incorpora el mamógrafo más novedoso de Europa y reemplaza los ecógrafos por una versión más moderna. Mínima agresión, máxima precisión y menor tiempo son las bases del equipamiento tecnológico que acaba de incorporar la Clínica con una inversión próxima a los 400.000 euros.
En su sede de Pamplona ha instalado un nuevo mamógrafo que no sólo mejora la calidad de imagen sino que permite la optimización de más procedimientos. “En una mamografía convencional la mayor ventaja es que se obtiene una imagen más contrastada. Y, al tener más contraste de blancos y negros, se destacan más las lesiones. De esta forma, es más fácil localizar, por ejemplo, calcificaciones o nódulos”, reconoce el Dr. Luis Pina, especialista en Radiodiagnóstico con dedicación preferencial al estudio por imagen de la patología mamaria.
Un perfeccionamiento en la precisión del diagnóstico acompañada de tres aportaciones más: la realización de tomosíntesis, nuevas posibilidades técnicas para hacer mamografías con contraste yodado y un equipo de estereotaxia. Como complemento a la mamografía, la tomosíntesis permite componer mediante planos una mama en tres dimensiones, lo que ofrece mayor precisión que la imagen convencional. “A veces las lesiones no se ven en una imagen en 2D, sino que se detectan en un determinado plano”, destaca el especialista.
Además, gracias a la mamografía con contraste yodado se va a obtener una mayor sensibilidad en el estudio mamográfico. Pese a que de forma rutinaria no está recomendada para todos los casos, en ocasiones, es necesaria para completar la fiabilidad de un diagnóstico. Esta prueba facilita la localización de la lesión, ya que el contraste se extravasa en ese punto. “Conseguimos ver dónde el contraste se ha captado y dónde está exactamente el tumor, el tamaño que tiene o si hay más de una lesión”, explica el Dr. Pina.
Por último, este nuevo mamógrafo, modelo ‘Mammomat Revelation’, de Siemens Healthineers, incorpora un equipo de estereotaxia, un aparato que permite dirigir una aguja de biopsia a la lesión problemática. Una prueba que con el nuevo equipo puede guiarse también mediante los planos obtenidos por la tomosíntesis. De este modo, el diagnóstico ya no queda supeditado a que la lesión sea visible en la imagen convencional.
Nuevos ecógrafos para diagnóstico precoz
El diagnóstico precoz de las lesiones, especialmente en el cáncer de mama, es uno de los objetivos de los especialistas. Por ello, junto al mamógrafo, la Clínica Universidad de Navarra ha renovado también sus ecógrafos con la última versión del ‘Logiq E9 XDClear’ de GE Healthcare tanto en sus sedes de Pamplona y Madrid. Este nuevo modelo incorpora nuevas mejoras que permiten diferenciar con claridad pequeños detalles, enfocar con alta fidelidad y ofrece más información. Tres avances conseguidos gracias a la obtención de mejor y mayor contraste y resolución.
Pero estos adelantos, beneficiosos para todas las especialidades, vienen acompañados de una apuesta más específica para patología mamaria. En concreto, incorpora dos herramientas para perfeccionar el informe de las lesiones. Por un lado, proporciona una valoración no invasiva de firmeza de la lesión gracias a una elastografía 2D de shear wave (onda de corte). “Este método de diagnóstico nos ayuda a identificar la dureza de las lesiones, lo que facilita la distinción entre lesiones benignas y malignas”, indica la Dra. Carolina Sobrido, especialista en Radiodiagnóstico en la sede de Madrid.
Las investigadoras Sonia Pernas y Marta Gil-Martín han conducido en el Instituto Catalán de Oncología (ICO) el “primer ensayo clínico que prueba con éxito” un nuevo tipo de fármaco en pacientes con cáncer de mama metastásico, ha informado el ICO en un comunicado.
Este fármaco, según ha explicado a Efe Gil-Martín, se aplica en combinación con la eribulina, un medicamento que se emplea en la quimioterapia para el tratamiento de cáncer de mama.
“Lo que hace el nuevo fármaco es potenciar los efectos de la eribulina, con lo que también potencia los efectos de la quimioterapia”, ha detallado Gil-Martín, que ha asegurado que han conseguido “una tasa de respuesta mucho más alta” de lo habitual.
Los resultados del ensayo, desarrollado con 56 pacientes de once centros de España y Estados Unidos, muestran el “gran potencial” de este fármaco, con un “63 % de beneficio clínico”, como “nueva opción terapéutica para pacientes afectadas de cáncer de mama metastásico avanzado”.
El fármaco ataca el receptor CXCR4, una molécula que se “localiza en zonas de metástasis” y que juega un papel crítico en el crecimiento, el desarrollo y la metástasis de tumores.
Los investigadores aseguran que una elevada expresión del CXCR4 está relacionada con el comportamiento metastásico agresivo de las células cancerosas y con un mal pronóstico.
La Food and Drug Administration de Estados Unidos ha otorgado a designación ‘Fast track’ a esta nueva terapia inmunooncológica, lo que, según las investigadoras, permitirá “acelerar su desarrollo”.
Administrar radioterapia a los ganglios linfáticos situados detrás del esternón y por encima de la clavícula en pacientes con cáncer de mama en etapa inicial mejora la supervivencia general sin aumentar los efectos secundarios, y este efecto continúa durante 15 años, según han descubierto investigadores de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC).
Los resultados de este ensayo aleatorio internacional presentados en el congreso anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) por el profesor Philip Poortmans, jefe del Departamento de Radiología Oncológica del Institut Curie (Francia).
El ensayo, que ha involucrado a 4.004 pacientes con cáncer de mama en estadios I a III de 43 centros, son “convincentes”, a juicio de los investigadores. “Nuestros resultados dejan claro que la irradiación de estos ganglios linfáticos proporciona un mejor resultado para el paciente que solo la radioterapia en la mama o la pared torácica. No solo hemos demostrado que este tratamiento tiene un efecto beneficioso sobre el control de la enfermedad, sino que también mejora la supervivencia relacionada con el cáncer”, señala Poortmans.
El drenaje linfático del cáncer de mama a los ganglios linfáticos regionales conlleva que es más probable que el cáncer se disemine a otras partes del cuerpo. Este drenaje se produce por dos caminos. El más conocido es la axila. Estos nódulos linfáticos generalmente se tratan con cirugía y/o radioterapia. La segunda vía drena a los ganglios linfáticos mamarios internos (IM) detrás del esternón, y probablemente de allí a los que están justo por encima de la clavícula, los ganglios supraclaviculares (MS) medial.
Debido a la incertidumbre sobre los efectos del tratamiento en esta área, y particularmente a las preocupaciones sobre el aumento de la toxicidad que podría derivarse por la irradiación de un área más grande, hasta hace poco solo aproximadamente la mitad de los centros oncológicos de radiación trataban los ganglios linfáticos IM-MS.
Después de una mediana de seguimiento de 15,7 años, los investigadores han encontrado una reducción significativa en las muertes por cáncer de mama (16 por ciento en el grupo de tratamiento frente a 19,8 por ciento en el grupo control) y en el retorno de cáncer de mama en pacientes que habían recibido radiación a los nodos IM-MS (24,5 por ciento contra 27,1 por ciento).
Un total de 1.117 pacientes murieron durante el tiempo que duró la investigación. La supervivencia global fue del 73,2 por ciento en el grupo IM-MS y del 70,8 por ciento en el grupo control. No hubo un aumento en la mortalidad relacionada con el cáncer de mama en el primer grupo y hasta la fecha no ha habido un aumento en el nivel de complicaciones graves relacionadas con el tratamiento. Tampoco hubo diferencia en la incidencia de segundos cánceres, cáncer en el otro seno o muertes por enfermedad cardiovascular entre los dos grupos.
Los pacientes con bajo riesgo de que su cáncer se disemine fuera del seno pueden recibir terapia sistémica menos intensiva para evitar los efectos secundarios. En estos casos, el uso de la radioterapia IM-MS puede mejorar su resultado al erradicar las células tumorales residuales en la pared mamaria/torácica. Para los pacientes con alto riesgo de metástasis, que reciben terapia sistémica, la posibilidad de curación también está relacionada con la posibilidad de dejar atrás las células tumorales residuales en todo el cuerpo. También en estos casos, el resultado final puede mejorarse mediante el uso de un tratamiento locorregional eficaz para erradicar la enfermedad en el lugar donde es más probable que esté presente, según los investigadores.
“Los resultados de nuestro ensayo, en el cual los pacientes recibieron tratamientos sistémicos apropiados, contradicen la existencia de una contradicción entre tratamientos locorregionales y sistémicos”, ha explicado el profesor Poortmans, añadiendo que debido a que existe una interacción bastante positiva entre estos tratamientos, en muchos pacientes “su combinación dará como resultado una mejora de los beneficios combinados, en otras palabras, uno más uno puede ser más de dos”.
Los investigadores tienen la intención de continuar el seguimiento de estos pacientes a largo plazo y planean un seguimiento promedio de 20 años. “Queremos analizar qué pacientes son los más propensos a beneficiarse de este tratamiento e identificar las mejores técnicas para hacerlo de manera eficiente y segura”, ha añadido Poortmans.
Además, el equipo responsable de la investigación puntualiza que la tasa de efectos secundarios fue baja, la gran mayoría de bajo grado, y muchos de ellos solo temporales. “Es muy importante que registremos todos los eventos posibles, incluida la recurrencia y la toxicidad, y un seguimiento aún mayor también nos dará la oportunidad de seguir evaluando a nuestros pacientes en otras áreas, por ejemplo, la calidad de vida y el bienestar”, ha detallado el doctor.
¿Cómo surge la idea de crear una unidad de Cardio-Oncología?
Nace porque nos damos cuenta de que muchos pacientes oncológicos tienen problemas cardiovasculares que son síntomas del cáncer y acompañan al mismo proceso de la enfermedad, y con los tratamientos, muchos de los problemas cardiovasculares que tienen esos pacientes se agravan. Por ello, necesitan que, junto al cuidado y al tratamiento oncológico, y de manera paralela, haya una dedicación especializada y coordinada, trabajando completamente en equipo con los oncólogos, por parte de cardiólogos especializados.
¿Existen más unidades de este tipo en España?
Sí, en España existen más unidades así, pero son muy poquitas y están también empezando.
¿Qué porcentaje de pacientes oncológicos se encuentra con complicaciones cardiológicas?
Inicialmente, y ésta es aún una previsión muy incipiente, son más de los que pensábamos; creemos que al menos el 25-30% de los pacientes oncológicos, y también de los oncohematológicos, puede tener de forma paralela un problema cardiovascular, o desarrollar durante el proceso de la enfermedad complicaciones por estas causas.
Y ¿cuáles son las principales patologías con las que se encuentran?
Algunos de los problemas que más vemos son los coronarios, es decir, de los vasos que vascularizan el corazón, y que pueden llevar a problemas de isquemia. También vemos complicaciones de contractilidad cardiaca por toxicidad, que puede producirse a nivel del músculo cardiaco. Y finalmente, en alguna ocasión pueden activarse alteraciones a nivel del ritmo cardiaco del corazón.
¿Qué tipo de tumores y/o tratamientos son los que producen más este tipo de problemas cardiovasculares?
Aunque la lista puede ser bastante importante, quizás el foco hay que ponerlo sobre todo en un grupo de medicamentos oncológicos, las antraciclinas. En ese sentido, uno de los tumores donde con más frecuencia se utiliza este grupo de fármacos es el cáncer de mama. Al mismo tiempo, uno de los subtipos del cáncer de mama, aquel que presenta expresión positiva del HER2, se trata con fármacos específicos contra esa molécula que son medicamentos con un riesgo de cardiotoxicidad.
¿Por qué los pacientes oncológicos tienen más factores de riesgo cardiovascular?
Hay un mayor factor de riesgo cardiovascular, primero, porque se unen procesos que ocurren a la vez, y es que, junto con el crecimiento de la esperanza de vida, también aumenta la incidencia de cáncer, y con ello también hay un incremento importante de problemas vasculares que se asocian al propio mecanismo de la edad. Igualmente, la situación de estrés a la que se somete el organismo ante un proceso de tratamiento oncológico es un factor que incide en la patología cardiaca. Y, desde luego, el factor que debemos sumar a esta ecuación es la influencia de los tratamientos oncológicos que sí que producen toxicidad directa a nivel cardiaco.
¿Qué perfil de paciente es el que acude a su Unidad? Es decir ¿los seleccionan en función al riesgo de desarrollar este tipo de problemas o acuden una vez ya los presentan?
Los pacientes que vienen a la Unidad de Cardio-Oncología son, por una parte, aquellos que tienen antecedentes de problemas previos cardiovasculares; por otra, los que tienen factores de riesgo que, aunque en el momento del diagnóstico del cáncer no se traduzcan en ninguna alteración cardiovascular, hacen posible que se tenga más facilidad de desarrollar un problema de este tipo teniendo en cuenta el estrés que supone el tratamiento de un cáncer y el uso de algunos fármacos que son cardiotóxicos. Y también vienen aquellos pacientes que, sin ningún tipo de antecedente, van a recibir tratamientos que pueden ser tóxicos para el corazón o los que, sin prever que pueda haber una toxicidad o una complicación, la desarrollan.
¿Qué beneficios aporta una unidad de este tipo?
Indudablemente, cuando hay un seguimiento en tiempo real de pacientes en los que, al mismo tiempo que se controla el tratamiento oncológico se les va haciendo seguimiento de cualquier mínima alteración, esas alteraciones, que muchas veces son absolutamente sintomáticas, se anticipan meses, e incluso años, a problemas cardiacos serios. Así, lo que ponemos en marcha es un mecanismo y un proceso de protección y de anticipación con tratamientos que permiten evitar llegar a situaciones graves en patología cardiaca.
¿Cuántos pacientes han tratado desde su puesta en marcha?
Llevamos dos meses y medio aproximadamente, y en este tiempo los pacientes atendidos han ido incrementándose semana a semana, hasta el punto de que estamos ya con consultas de en torno a los 20 pacientes por día.
¿Están realizando algún ensayo clínico?
Estamos realizando mucho más que un ensayo clínico: un estudio a nivel básico donde estamos comprobando que, pacientes que han recibido de forma previa el tratamiento con quimio-radioterapia, en algunas localizaciones tienen mucha más probabilidad de desarrollar enfermedad cardiovascular que aquellos que no han recibido esas terapias. Y el efecto que puede reducir estas combinaciones de quimio-radioterapia en el aumento de riesgo de patología cardiovascular es algo muy novedoso que está recién publicado, y nosotros estamos confirmando cuáles podrían ser los tumores en los que, inicialmente, podría haber más riesgo. Y estamos evaluando el rol que tienen los tratamientos de quimio-radioterapia a nivel del cáncer de mama localizado, como también en el abordaje del de recto localizado.
Una mujer de 49 años con cáncer de mama metastásico que se había quedado sin ninguna opción de tratamiento parece haberse curado completamente tras recibir una innovadora inmunoterapia desarrollada en el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU.
Veintidós meses después de terminar el tratamiento, no hay ningún rastro detectable de cáncer en su cuerpo, afirma el equipo de médicos y científicos que la ha tratado en la revista Nature Medicine, donde esta semana se presenta el caso. El tratamiento ha consistido en extraer linfocitos (un tipo de células inmunitarias) de uno de los tumores de la paciente; en identificar aquellos pocos linfocitos que son activos contra las células cancerosas, pero que son demasiado escasos para frenar la progresión de la enfermedad; en multiplicarlos en el laboratorio para obtenerlos en gran cantidad; y en transfundir 82.000 millones de linfocitos a la paciente para que ataquen los tumores.
El avance “es importante porque demuestra que esta estrategia puede ser eficaz en los llamados tumores fríos”, es decir, aquellos que tienen pocas mutaciones y que hasta ahora se consideraban resistentes a la inmunoterapia, destaca Alena Gros, que ha trabajado siete años en el equipo del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos.
Gros, que se ha incorporado al Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO) para desarrollar esta inmunoterapia en Catalunya, destaca que es “un tratamiento que ofrece una alternativa a pacientes que no tienen ninguna alternativa”. Pero advierte que “es una terapia personalizada, que debe crearse a medida para cada paciente y que aún no está a punto para aplicarse a gran escala”.
La mujer tratada en EE.UU. forma parte de un ensayo clínico en el que se tratará a 332 pacientes y que terminará en el 2024. No todas las personas que han recibido el tratamiento hasta la fecha han respondido igual de bien, aunque aún no se han presentado datos detallados de eficacia.
Es un tratamiento que ofrece una alternativa a pacientes que no tienen ninguna alternativa, pero aún no está a punto para aplicarse a gran escala.
La clave está en la selección de los linfocitos que se cultivan en el laboratorio para atacar el cáncer. Estos linfocitos (llamados linfocitos infiltrantes de tumor, o TIL por sus iniciales en inglés) se eligen por su capacidad de reconocer proteínas específicas de las células tumorales (llamadas neoantígenos).
Como estas proteínas son el resultado de mutaciones genéticas específicas de cada tumor, son diferentes para cada paciente. Es esto lo que obliga a desarrollar la inmunoterapia de manera individualizada.
En el caso presentado en Nature Medicine, se seleccionaron linfocitos para atacar cuatro neoantígenos, lo cual equivale a atacar las células tumorales por cuatro frentes simultáneos. La estrategia parece haber impedido que las células tumorales desarrollaran resistencia al tratamiento y haber favorecido su eliminación completa. El proyecto está dirigido por Steven Rosenberg, investigador de gran prestigio en la comunidad biomédica por sus trabajos pioneros en terapia génica.
Otros tumores fríos que se espera poder tratar en el futuro con esta estrategia incluyen, además de los de mama, los de ovario, de páncreas y colorrectales. En Vall d’Hebron, los primeros pacientes se podrían empezar a tratar en el segundo semestre del 2019 una vez se haya puesto a punto la técnica para cultivar los linfocitos en el laboratorio y se hayan recibido los permisos requeridos.
El grupo biomédico español Ascires, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Centro Nacional de Genotipado (CEGEN), el Hospital Clínico Universitario de Valencia y la Universitat Politècnica de Valencia (UPV) han desarrollado un nuevo procedimiento diagnóstico que “podría revolucionar” la forma de prevenir el cáncer de mama mediante un algoritmo “de riesgo”.
Hasta el momento, la prevención de esta enfermedad se ha basado en programas de revisión mediante mamografías, pero una nueva prueba que combina el análisis genético y el estudio por imagen “podría cambiar la forma en la que se aborda esta enfermedad, dando un salto real hacia la prevención personalizada para cada mujer, ha informado el grupo en un comunicado.
Este procedimiento, desarrollado por el grupo biomédico español Ascires bajo el nombre de Brecanrisk, consiste en un método “de bajo coste” enfocado a clasificar a las mujeres según el mayor o menor riesgo que tienen de padecer cáncer de mama.
Esto es posible gracias a un algoritmo bioinformático diseñado para filtrar y analizar la información genética e historial clínico de cada mujer, lo que permitiría a los médicos abordar su seguimiento de una forma individualizada y adaptada a cada caso.
Este sistema de estratificación solo necesita la información que se obtiene a través de tres pruebas “rápidas y sencillas”: un análisis de ADN a partir de una muestra de sangre, una mamografía y un test diseñado para conocer los factores personales que influyen en la predisposición de cada mujer a desarrollar tumores mamarios.
Se trata, por tanto, “de un procedimiento que une de forma pionera la genética y la imagen para evolucionar la forma en la que actualmente se detecta la susceptibilidad al desarrollo del cáncer de mama, impulsando la prevención precoz y el seguimiento personalizado”, ha asegurado Ascires.
DEFINIR LAS PROBABILIDADES DE SUFRIR CÁNCER
El director del Programa de Genética del Cáncer Humano del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y asesor científico del proyecto Brecanrisk, Javier Benítez, ha explicado que este sistema consigue “datos genómicos relevantes para el desarrollo del cáncer, que junto a otros factores como la densidad mamográfica o los hábitos de vida, permiten crear un algoritmo de riesgo para definir las probabilidades de sufrir cáncer de mama que tiene cada mujer”.
El especialista ha destacado que “esta clasificación de la población femenina ayudaría a detectar al grupo de mujeres de alto riesgo, lo que da una gran ventaja en su seguimiento y tratamiento personalizado”.
UN “GRAN AVANCE” EN EL CRIBADO
La introducción de esta prueba “supondría un gran avance para los actuales programas de cribado de cáncer de mama, donde las mamografías realizadas de forma periódica y a partir de cierta edad son, hasta ahora, un método incuestionable”, ha subrayado el grupo biomédico.
La integración de este procedimiento en un sistema sanitario como el español “posibilitaría la realización de un chequeo genético único y completo a una edad temprana, lo que tendría un impacto directo sobre la salud y toma de decisiones de la mujer”, ha añadido.
Benítez ha remarcado que “basar la prevención del cáncer de mama en un sistema de predicción de riesgo podría suponer un cambio en las políticas de ‘screening’ a medio plazo”.
“Quizás no hay por qué hacer mamografías bianualmente a todas las mujeres a partir de los 45 años, ya que la genética no cambia a lo largo de la vida. Con un método como Brecanrisk, que contempla tanto factores, genéticos como análisis de imagen mamaria y otros factores no genéticos, cualquier mujer podría saber cuál sería su riesgo de desarrollar este tipo de cáncer, lo que tendría una gran incidencia en la forma en la que se enfoca su seguimiento”, ha concluido.
Ascires ha desarrollado el proyecto en colaboración con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Centro Nacional de Genotipado (CEGEN), el Hospital Clínico Universitario de Valencia y la Universitat Politècnica de Valencia (UPV), con la financiación del Instituto Valenciano de Competitividad Empresarial (IVACE), el Instituto de Investigación Sanitaria (INCLIVA).
SOBRE ASCIRES
Ascires es el grupo biomédico “líder en España en Diagnóstico por Imagen, Medicina Nuclear y Genética, además de un referente en Oncología Radioterápica”, ha explicado el mismo.
Con una trayectoria de más de 40 años, está integrado por CETIR-ERESA y Sistemas Genómicos y centra su actividad en diagnóstico y tratamiento, reinvirtiendo anualmente una media del 20% de los beneficios en I+D+i.
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