El pasado año se diagnosticaron en nuestro país 26.370 nuevos de cáncer de mama, tipo de tumor que, responsable de hasta 6.477 decesos solo en 2016, representa la primera causa de mortalidad por cualquier enfermedad oncológica entre las mujeres españolas. Y es que a pesar de los avances logrados en su tratamiento, todavía hay un significativo porcentaje de tumores que no pueden ser erradicados. Hay que seguir investigando. Por ejemplo, ya se sabe que más del 60% de los cánceres de mama presentan defectos en la vía de señalización de la fosfoinositol 3-quinasa (PI3K), por lo que esta vía se presenta como una diana terapéutica muy prometedora para combatir, o incluso curar, la enfermedad. Tal es así que en los últimos años se han desarrollado centenares de estudios con el objetivo de hallar un fármaco capaz de actuar sobre esta vía PI3K ‘defectuosa’. Sin ningún éxito. Y ahora, investigadores de la Universidad de California en San Francisco (EE.UU.) han hallado el por qué.
Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Nature Chemical Biology», identifica una proteína que es sintetizada por las células de cáncer de mama para proteger la vía PI3K frente a los fármacos. Y lo que es más importante, muestra cómo el empleo de una molécula experimental es capaz de bloquear esta proteína, permitiendo así a los fármacos dirigidos ya disponibles frenar la proliferación celular y reducir el volumen tumoral. De hecho, los autores ya están planificando un ensayo clínico para evaluar si la combinación de estas dos clases de fármacos –molécula experimental y fármacos ya aprobados– puede prolongar la supervivencia de pacientes con cáncer de mama recurrente avanzado.
Como explica Sourav Bandyopadhyay, director de la investigación, «el fracaso de los fármacos frente a PI3K supone un gran misterio. Todas las compañías farmacéuticas dedicadas al cáncer han tratado de actuar de forma dirigida sobe la vía PI3K, pero con poco o ningún éxito. Y ahora sabemos la razón. Así, nuestro trabajo tiene implicaciones clínicas inmediatas, y esperamos que estimule el interés en la combinación de estas dos clases de fármacos frente al cáncer de mama».
Una única proteína
El nuevo estudio se ha centrado en las quinasas, familia que incluye más de 500 enzimas diferentes implicadas en muchas de las funciones biológicas esenciales para el organismo, caso de la división celular. Además, el mal funcionamiento de estas proteínas estimula el crecimiento destructivo de muchos tipos de cáncer. Es el caso, sobre todo, de la vía PI3K –que además de la propia PI3K incluye otras proteínas como AKT y mTOR y diversos genes como ‘PTEN’–, implicada en la mayoría de los casos de cáncer de mama y considerada una diana clave para el tratamiento de distintos tipos de tumores. De hecho, los investigadores creen que la ‘manipulación’ de esta vía PI3K conllevaría que muchos tumores acabaran ‘inmolándose’. Pero aún no se ha encontrado la manera de meterle mano.
Y, exactamente, ¿qué tiene de novedoso este estudio? Pues que en lugar de fijarse en las quinasas implicadas en el crecimiento del cáncer, se ha centrado en aquellas quinasas que podrían estar detrás de los mecanismos por los que las células tumorales desarrollan resistencias a los tratamientos. Como indica Sourav Bandyopadhyay, «en lugar de mirar a un único fármaco, un único tumor o una única quinasa, hemos llevado a cabo una ‘visión sistémica’».
Para ello, los autores han utilizado cultivos de células de cáncer de mama humanas y modelos animales –ratones– y se han centrado en 151 quinasas que podrían participar en el desarrollo de resistencias frente a los fármacos que actúan específicamente sobre la vía PI3K. Un trabajo que ha permitido identificar a una enzima, la ‘Aurora Quinasa A’, como la principal ‘promotora’ de resistencias en el cáncer de mama. Todo ello a pesar de que esta enzima no participa en la vía PI3K. En palabras del director de la investigación, «la presencia de la ‘Aurora Quinasa A’ se asoció con el desarrollo de resistencias frente a todos los fármacos dirigidos frente a la vía PI3K que evaluamos. Es cierto que también hallamos otras enzimas asociadas a resistencias, pero la ‘Aurora Quinasa A’ encabezó la lista de largo».
El siguiente paso fue evaluar si el bloqueo de la actividad de la ‘Aurora Quinasa A’ podía restaurar la eficacia de los fármacos dirigidos frente a la vía PI3K. Y para ello, los autores administraron un fármaco denominado ‘alisertib’ –o ‘MLN8237’– que ya ha sido probado en distintos ensayos clínicos en fase II con distintos tipos de cáncer –sin demasiado éxito, dado que las dosis para que lleve a cabo su efecto son tan tóxicas que resultan intolerables.
Es más; junto a MLN8237 en dosis ‘tolerables’, los autores administraron ‘everolimus’, el único fármaco aprobado capaz de prolongar la supervivencia –aunque no demasiado– en el cáncer de mama recurrente avanzado. ¿Y qué pasó? Pues que el tratamiento logró no solo detener el crecimiento de los tumores con receptores de estrógenos positivos, sino que mató a las células cancerígenas. Y para ello, hay que administrar ambos fármacos –uno solo no vale.
‘Encogimiento’ tumoral
Finalmente, los autores evaluaron la combinación en 12 tipos diferentes de células de cáncer de mama humanas –tanto en cultivos como tras inocularlas en ratones–. Y lo que vieron es que esta unión de MLN8237 y everolimus destruyó la mayoría de cultivos celulares y redujo el volumen de los tumores en los nueve animales tratados. Todo ello, además, sin causar ningún efecto secundario significativo.
Como concluye Sourav Bandyopadhyay, «a día de hoy se han desarrollado más de 200 ensayos clínicos con fármacos experimentales que actúan de forma dirigida sobre la vía PI3K. Unos trabajos que han requerido, muy probablemente, una inversión superior a los mil millones de dólares estadounidenses y que ha dado como resultado la aprobación de un único fármaco: everolimus. Creemos que la razón para el fracaso de estos fármacos se encuentra en las proteínas que, una vez presentes en las células tumorales, causan resistencia innata a estos medicamentos. Pero ahora contamos con la tecnología y los métodos para identificar estas proteínas».
https://www.abc.es/salud/enfermedades/
