La influencia del primer tumor

Posible tratamiento en el futuro

Un estudio del Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), impulsado por la Fundación Bancaria “la Caixa”, confirma que las personas que viven cerca de espacios verdes urbanos, como parques y jardines, tienen menos riesgo de padecer cáncer de mama.

La autora de la investigación, Cristina O’Callaghan-Gordo, ha explicado que, “por el contrario, el riesgo de cáncer de mama es mayor en las mujeres que viven cerca de zonas agrícolas, lo que indica que la asociación entre espacios verdes y cáncer de mama puede depender del uso que se da a la tierra”.

Según este estudio publicado en la revista “International Journal of Hygiene and Environmental Health”, “los espacios verdes se relacionan con un mejor estado de salud general y mental, y mayor esperanza de vida”, además de “un deterioro cognitivo más lento en personas mayores”.

Por lo que respecta a los niños y niñas, se ha vinculado con mejoras en la capacidad de la atención, en el desarrollo emocional y del comportamiento, e incluso con cambios estructurales beneficiosos en el cerebro.

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Investigadores del Grupo de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM), colaborando con el Instituto Garvan de Investigación Médica y el Centro de Biología del Cáncer (ambos de Australia), han identificado un tratamiento potencial prometedor para el cáncer de mama, que se dirige a las células no cancerosas dentro de los tumores en lugar de al cáncer en sí.

Trabajando principalmente en modelos de enfermedad de ratón, y también en personas (a través de un ensayo clínico de Fase I), han demostrado que los tumores de mama triple negativos, que son los más agresivos y tienen la menor cantidad de opciones de tratamiento, algún día podrían tratarse con un medicamento que corta las ‘líneas de comunicación’ entre las células normales y las tumorales.

En su trabajo, que acaba de publicarse en la revista ‘Nature Communications’, los doctores Auréli Cazet y Mun Hui colaboraron con otro profesor, Alex Swarbrick, para investigar el papel de las células no cancerosas que, junto con las células cancerosas, son parte de cada tumor mamario. Así, analizaron la producción genética de miles de células individuales dentro del tumor.

Hallaron que las células cancerosas envían señales a las células vecinas no cancerosas (conocidas como fibroblastos asociados al cáncer o CAF). Y los CAF responden: devuelven sus propias señales que ayudan a las células cancerosas a volverse resistentes a los medicamentos y entran en un estado peligroso que los investigadores llaman ‘stem-like’.

Los investigadores interrumpieron la línea directa entre los CAF y las células cancerosas mediante el uso de un medicamento llamado SMOi, que se dirige a los CAF y les impide empujar las células tumorales hacia un estado similar a ‘stem-like’. En modelos de ratón con cáncer de mama triple negativo, el tratamiento con SMOi redujo la diseminación del cáncer, ralentizó el crecimiento tumoral, aumentó la sensibilidad a la quimioterapia y mejoró la supervivencia.

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Los resultados se acaban de publicar en la revista Nature Communications, en un artículo firmado por científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Centro Alemán de Investigación del Cáncer.

Los autores apuntan que el papel de Plk1 como diana de potenciales fármacos debe ahora ser revisado puesto que, en función del tipo de tumor a tratar, podría interesar inhibirlo o no.

Según una nota de prensa del CNIO, los investigadores han descubierto que la expresión de Plk1 en tumores de mama puede determinar diferentes pronósticos, dependiendo del subtipo de tumor.

El gen Plk1 es esencial para la división y proliferación de las células tumorales y se sabe hace años que este está sobreexpresado en una gran variedad de tipos tumorales, y en ocasiones esta sobreexpresión se asocia a un mal pronóstico (cuando un gen se sobreexpresa, en la célula hay un exceso de la proteína producto de ese gen).

Por esta razón, Plk1 es desde hace décadas considerado un oncogén, un gen que promueve el desarrollo de tumores.

Plk1 es además una diana terapéutica, ya que al inhibir su actividad se induce la muerte de células tumorales; de hecho, ya hay inhibidores de Plk1 en fases clínicas avanzadas.

Hasta ahora, una deducción

Sin embargo, y aunque pueda parecer curioso, la naturaleza oncogénica de Plk1 hasta ahora era solo una deducción, hecha a partir de que cumple dos propiedades típicas de un oncogén: que está sobreexpresado en tumores y que inhibiéndolo se evita el crecimiento tumoral.

Por tanto, esta naturaleza oncogénica nunca había sido demostrada formalmente, añade el CNIO: es decir, hasta ahora no había sido diseñado un experimento para demostrar que, en efecto, la sobreexpresión de Plk1 contribuye al desarrollo tumoral.

Ese era el objetivo inicial de los investigadores al comienzo de este trabajo, para lo que modificaron el genoma de un ratón de forma tal que en estos animales fuera posible sobreexpresar el gen Plk1 a voluntad.

Lo primero que observaron fue que estos animales no desarrollaban más tumores que los ratones normales.

Entonces cruzaron sus ratones con otros que expresan en su tejido mamario los oncogenes H-Ras o Her2, y que por ello desarrollan tumores de mama muy agresivos. Ellos esperaban una incidencia aún mayor de cáncer, pero el resultado no fue el esperado: al sobreexpresar Plk1 conjuntamente con los oncogenes, la incidencia de tumores se redujo drásticamente.

“Ahí fue cuando nos dimos cuenta de que pasaba algo importante”, detalla Guillermo de Cárcer, del CNIO, quien concluye: “hemos comprobado que Plk1 no solo no actúa como un oncogén, sino que sorprendentemente lo hace como un supresor tumoral”.

Los investigadores consultaron las bases de datos de cáncer de mama, en busca de una relación entre la expresión de Plk1 y el pronóstico de las pacientes. Así, han confirmado que “la expresión de Plk1 puede resultar en un pronóstico muy distinto dependiendo del subtipo tumoral”, prosigue de Cárcer.

¿En tela de juicio las estrategias de inhibición?

Si bien el que este gen actúe como supresor tumoral puede poner en “tela de juicio” las estrategias basadas en la inhibición de Plk1, Marcos Malumbres, jefe del Grupo de División Celular y Cáncer del CNIO y también coordinador del trabajo, confía en que la inhibición de Plk1 “es aún una opción válida y útil”.

“Que Plk1 sea un supresor tumoral en lugar de un oncogén no implica que los inhibidores Plk1 no sean efectivos contra el cáncer”, describe Malumbres.

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Un equipo de investigadores del la Administración de Alimentos y Medicamento (FDA) en Maryland, Estados Unidos,  anunció el desarrollo de una nueva herramienta que podrá ayudar a la temprana detección del cáncer de mama con tecnologías 3D. Este software logrará el desarrollo de modelos mamarios impresos en 3D, que serán completamente adaptados a la morfología de cada paciente, permitiendo con ello la detección y tratamiento del cancer de mama.

Hace algunas semana te contábamos sobre el Hospital del Mar en Barcelona que comenzó a utilizar las tecnologías 3D para el tratamiento de cáncer de piel, algo que ya es una realidad. De acuerdo al Instituto Nacional del Cáncer este año serán diagnosticados 1 735 350 casos nuevos solo en Estados Unidos, de los cuales el cáncer de mama se encuentra entre los cinco primeros más comunes en el mundo.

De acuerdo al  Cancer Research en el Reino Unido, más del 90% de las mujeres que son diagnosticadas con cáncer de mama en una etapa más temprana sobreviven la enfermedad. Es aquí donde los modelos recreados son utilizados para probar dispositivos de mamografía para diagnosticar mejor y tratar el cáncer. El cáncer de mama con las tecnologías 3D consigue una facilidad de detección y posible mejora. Con esto, los médicos están creando soluciones a medida, más adaptadas a la morfología de cada paciente. Una iniciativa que se hace eco de las prótesis mamarias impresas en 3D de la compañía sudafricana iMedTech Group.

Tratamiento personalizado del cáncer de mama con tecnologías 3D

Los investigadores estadounidenses mencionaron que han desarrollado el software de código abierto para que cualquier médico pueda crear los modelos impresos en 3D de las pacientes. Podrían replicar la variabilidad anatómica de los senos reales, incluyendo densidades variables, estructuras heterogéneas, distorsiones y lesiones benignas y malignas.

Andreu Badal, físico de la FDA, comentó que estos modelos no representan al 100% y con precisión la forma del seno del paciente, pero si evitan la exposición a mamografías innecesarias. Ante este obstáculo, los investigadores desarrollaron un software de código abierto, llamado mammo-replicator, que convertiría mamogramas 2D estándar en modelos virtuales 3D precisos, que podrían ser posteriormente impresos en 3D.

Modelos impresos en 3D (Crédito : Andreu Badal)

Utilizando una impresora 3D de Stratasys, la Objet260 Connex3, el equipo de investigación ha conseguido imprimir uno de los tres modelos mamarios en aproximadamente 10 horas. Descubrieron que las mamografías realizadas con estos modelos 3D mostraban resultados similares a los anteriores, a la vez que ofrecían una mejor textura de los tejidos glandulares y adiposos que se encuentran en la mama. Los resultados son alentadores y podrían conducir a un mejor diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama. Puedes encontrar más información en el Journal of Medical Imaging.

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El cáncer es un adversario formidable para la humanidad. Es capaz de amagar la retirada ante las armas de las que disponemos para regresar fortalecido después. La quimioterapia, la radioterapia y la cirugía pueden acabar con un tumor primario, pero en casos como el carcinoma de mama mestastásico, las células cancerosas se habrán extendido por el organismo de la paciente, aguardando el momento para desencadenar un metástasis fatal.

“Este concepto que manejamos es el de dormancy, que en español denominamos quiescencia: el hecho de que las células permanezcan vivas pero inertes” – explica Paloma Bragado Domingo (Madrid, 1980), doctora en Biología Molecular y Bioquímica por la Universidad Complutense de Madrid. “Las células se habrán diseminado desde el tumor primario a otras zonas del cuerpo. Es un entorno ajeno para ellas así que se quedarán quietecitas, hibernando, hasta que se produzca un hecho como una inflamación que las reactive”.

El proyecto de Bragado, que ha conseguido una de las Becas Leonardo 2018 concedidas por la Fundación BBVA para proyectos científicos y culturales, trata de prever en qué momento las células malignas van a salir de su letargo. “Porque ahora, para cuando las detectamos, ya se está produciendo la metástasis y no hay nada que hacer” – explica la investigadora. “Estudiamos cómo cánceres de mama -especialmente tumores luminales A y B- diseminan estas células, y qué tiempo de quiesciencia tienen. Es más corta cuanto más agresivo es es el cáncer. En el caso del de páncreas, todo va tan rápido que no da tiempo ni a observarlo”.

Pero, ¿cómo conservan estas células la homeóstasis, es decir, su integridad, hasta el momento de despertar en lugar de sencillamente morirse? La clave está en algo que compartimos con ellas: los ciclos circadianos que regulan el patrón de sueño/vigilia del organismo. En su estancia posdoctoral en la Escuela de Medicina Mount Sinai de Nueva York (EEUU), Bragado trabajó en el laboratorio de Julio Aguirre-Ghiso, el “pope de la dormancy” en sus palabras. Y ahí es donde dieron con el gen Tec-2, que expresa el ‘ciclo del reloj’ del cáncer.

Un reciente estudio acaparó recientemente titulares al relacionar los ciclos circadianos con el cáncer: cenar antes de las diez de la noche -o dos horas antes de acostarse– prevendría contra carcinomas de mama o de próstata. “Ya sabíamos que los trabajadores nocturnos tienen un mayor riesgo de sufrir determinados tumores” – confirma la bioquímica. “Nuestra hipótesis se centra en cómo un cambio ambiental, como la alteración de los ciclos circadianos por pasar a un turno de noche o el estrés, pueden reactivar las células metastásicas en supervivientes de cáncer y provocar un nuevo tumor”.

Su proyecto, por tanto, tiene una doble vertiente. Por un lado, la de “diseñar biomarcadores que nos permitan localizar esas células cancerosas en el momento en el que empiezan a dividirse, convirtiéndose en pequeños núcleos activos“. Y por el otro, el desarrollo de terapias que se enfrenten a situaciones que a día de hoy son incurables, tratando de volver a inducir la quiescencia y frenar la metástasis antes de que ocurra.

“Necesitamos un mínimo de estabilidad en España”

La doctora Bragado hace gala de una cordialidad envidable: uno está tentado de sentir ternura por estas células al escucharla describir cómo se acuestan y despiertan, como si fueran personajes entrañables en lugar de una terrible patología. A la pregunta de qué tal ha sido volver a España, responde con una maravillosa carcajada que dura no menos de doce misisipis. “He tenido mucha suerte” – explica cuando se repone obtuve una beca de la Fundación Cellex, otra de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) y ahora la Leonardo de la Fundación BBVA. Pero somos muchos, y muy buenos, y hay muy poca financiación para todos”.

La bioquímica se considera afortunada de haber estado en el lugar y momento adecuados. “Mi línea de investigación es muy puntera, es la de lasemilla de la mestástasis. Todos estamos trabajando en eso porque el foco ha pasado de centrarnos en la masa tumoral a las células diseminadas. También porque hemos desarrollado una tecnología mejor para observarlas de forma aislada. Y también ha influido el Premio Nobel de Medicina a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young por sus descubrimientos sobre el mecanismo de los ciclos circadianos en el organismo”.

Es investigadora contratada del Institut d’investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y, según cuenta, tanto la relación con los hospitales -en su caso, el Clínic de Barcelona– como el acceso a la tecnología no le van en absoluto a la zaga a su experiencia neoyorquina. “La diferencia está en la financiación” – explica. “Y no me refiero a que ahí obtenías millón y medio de dólares para un proyecto y aquí, siendo proactiva y acudiendo a instancias europeas, consigues como mucho 300.000 euros”.

Lo que realmente reclama la investigadora es una estructura de carrera investigadora que aporte “estabilidad”. Volver para quedarse es difícil, lamenta. “De 30 que nos fuimos, solo cinco seguimos en la investigación. Necesitamos un Pacto por la Ciencia y el desarrollo de la Ley de carrera investigadora que nos dé un un mínimo de seguridad. En EEUU hay convocatorias fijas tres veces al año, pero en España no sabemos ni cuándo será la de este año“.

España es muy competitiva en biotecnología a nivel internacional, destaca. “En el último congreso sobre dormancy estábamos los estadounidenses, los alemanes y nosotros. Pero asociaciones como la AECC y entidades como La Caixa o BBVA son las que están haciendo el trabajo de reunir el dinero. Necesitamos más compromiso por parte del Estado, y tener un ministro de Ciencia e Investigación que ha hecho ciencia en el sector público y en el privado debería permitirnos establecer un sistema mejor” – concluye.

https://www.elespanol.com/ciencia/investigacion/

La capa celular que rodea los conductos de la leche materna se extiende para atrapar las células cancerosas extraviadas del tumor de mama para evitar que se propaguen por el cuerpo, según han descubierto, en ratones, investigadores de la Universidad de Johns Hopkins, cuyo trabajo ha sido publicado en la revista ‘Journal of Cell Biology’.

Los hallazgos revelan que esta capa celular, llamada mioepitelio, no es una barrera estacionaria para la invasión del cáncer, como pensaban los científicos, sino una defensa activa contra la metástasis del cáncer de mama. “Entender cómo están contenidas las células cancerosas podría ayudarnos a desarrollar formas de predecir el riesgo individualizado de metástasis de una persona”, han dicho los expertos.

Células invasoras Twist1

La mayoría de los tumores de mama comienzan en las células que recubren el interior de los conductos de la leche materna. Estas células a su vez están rodeadas por células mioepiteliales, las cuales trabajan juntas para contraer y mover la leche a través de los conductos cuando un bebé está amamantando.

La capa mioepitelial se usa clínicamente para distinguir los cánceres de mama contenidos de los cánceres invasivos. Cuando las células de cáncer de mama rompen la capa mioepitelial, el resultado es el llamado carcinoma invasivo, que se asocia con mayores tasas de recurrencia y la necesidad de un tratamiento más agresivo. “Si piensas en la metástasis como una carrera larga, romper esta capa es la salida de la puerta de salida”, han aseverado los expertos.

Para alcanzar esta conclusión, los expertos diseñaron células tomadas del revestimiento de los conductos mamarios de ratón para producir la proteína Twist1, que funciona alterando la expresión génica y que se ha relacionado con la metástasis del cáncer en múltiples tipos de tumores.

Para su sorpresa, los investigadores vieron que cuando las células invasoras Twist1 atravesaban la capa mioepitelial, las células mioepiteliales agarraban las células que se habían descarriado y el 92 por ciento de las veces las hacían retroceder dentro del conducto del seno a través de 114 observaciones.

Predecir el comportamiento de los tumores

Para confirmar que sus hallazgos, los científicos estadounidenses alteraron dos características clave de las células mioepiteliales, su capacidad de contraerse y su relación numérica con las células invasoras.

En primer lugar, los investigadores diseñaron genéticamente células mioepiteliales de ratón para reducir su actina de músculo liso, una proteína que permite que las células se contraigan. Bajo esa condición, el número de células invasivas que escaparon a través de la capa mioepitelial aumentó tres veces en comparación con las células de control con un mioepitelio normal.

Del mismo modo, los investigadores encontraron que la disminución de la proporción de células mioepiteliales a las células invasoras aumentó la cantidad de células cancerosas escapadas. Al agregar solo dos células mioepiteliales para cada célula invasiva, la tasa de escape se redujo cuatro veces en comparación con la propagación de células invasivas sin barrera de defensa.

“Esto es importante saberlo porque sugiere que tanto la integridad física del mioepitelio como la expresión génica dentro de las células mioepiteliales son importantes para predecir el comportamiento de los tumores de mama humanos. En cualquier lugar donde esta capa se adelgace o abroche es una oportunidad para que las células cancerosas escapen”, han zanjado los investigadores.

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La reconstrucción mamaria ha ido evolucionando al mismo tiempo que se han desarrollado nuevos tratamientos para combatir el cáncer de mama. Siempre preservando la seguridad oncológica, las técnicas para reconstruir la mama y devolver en la mayor de las posibilidades la naturalidad a la paciente han ido mejorando.

El cáncer de mama ha sido el más prevalente en España en los últimos cinco años seguido del cáncer de próstata. Así lo reflejan datos de la Sociedad Española de Oncología Médica. En 2017, el cáncer de mama fue la patología tumoral más frecuente en mujeres con más de 26.000 casos. Unas cifras que colocan a esta enfermedad en los puestos cabeceros de las enfermedades oncológicas.

Pese a ello, la investigación ha contribuido en que sus tasas de supervivencia sean elevadas. No solo eso, sino que el tratamiento cada vez es más conservador. “Tumores de mama que antes se trataban de una manera agresiva, mediante una mastectomía radical en la que se extirpaba la mama entera, poco a poco, gracias al desarrollo de nuevas terapias y técnicas quirúrgicas, pueden recibir un tratamiento más conservador en el que solo se quita la parte afectada de la mama”, reconoce la Dra. Cristina Aubá, especialista en Cirugía Plástica, Reparadora y Estética de la Clínica Universidad de Navarra.

Precisamente, la mastectomía conlleva unas secuelas tanto físicas como psicológicas que con las reconstrucciones mamarias se tratan de paliar. “Cualquier persona tendemos a querer vernos bien, y cuando de alguna manera se te mutila una parte del cuerpo resulta doloroso. En una mujer, además, la mama tiene un significado especial”, confiesa.

Para ello, existen dos grupos de técnicas principales: mediante prótesis o por tejidos propios. Su utilización no es excluyente, sino que se estudia en cada caso para valorar cuál es el más adecuado. Factores como la necesidad o no de administrar radioterapia, la constitución corporal de la paciente o sus preferencias, entre otras, determinan su empleo. La Dra. Aubá explica ambas técnicas:

• Reconstrucción mamaria mediante prótesis

“No siempre las pacientes son candidatas al tejido propio. Hay casos, sobre todo en pacientes delgadas, que no tienen suficiente zona donante de tejido. Además, la prótesis también tiene su indicación asociada a veces a mallas dérmicas o al músculo dorsal ancho”, señala la Dra. Aubá. El empleo de la prótesis va a dar un resultado más firme de la mama, manteniéndose con el paso del tiempo. En este caso, las complicaciones llegan a consecuencia del rechazo que el cuerpo genere a un cuerpo extraño. “Puede producirse una contractura capsular, un desarrollo anómalo alrededor de la prótesis de manera que se engrosa, se endurece y puede deformar la mama produciendo dolor”.

• Reconstrucción mamaria con tejidos propios

La tendencia actual es apostar por este método. La posibilidad de conseguir resultados más naturales es una de sus principales ventajas. Sin embargo, es una intervención más compleja ya que requiere de microcirugía. “Al trasplantar tejido de una parte del cuerpo a otra eso implica que haya que llevarse el tejido con su vascularización propia, con su arteria y su vena”, explica. La zona más habitual de donación de tejido es el abdomen, cara interna de los muslos o glúteos. “Además de evitar un cuerpo extraño, los tejidos propios van a permitir que ese tejido evolucione del mismo modo respecto al resto de tu cuerpo”.

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