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El linfedema surge cuando los sistemas linfáticos vasculares no funcionan correctamente. Son muchas las causas y todas involucran una incapacidad del sistema circulatorio para mover el líquido corporal de manera eficiente. Debido a ello se altera la apariencia y la función de las partes afectadas, y con mucha frecuencia se altera también la sensación de bienestar o de llevar a cabo actividades normales.

Actualmente, no hay cura pero, afortunadamente, hay opciones de tratamiento. Los linfáticos son pequeños canales vasculares que se distribuyen por todo el cuerpo y constituyen en realidad parte de la circulación. Cada vez que el corazón bombea sangre a través de la circulación, aproximadamente el 1% del líquido queda atrapado en los tejidos. Para regresar al corazón, éste debe ingresar a los vasos linfáticos y éstos le llevan de vuelta al corazón. Así, el linfedema es la acumulación de este líquido dentro de los tejidos.

En el cáncer de mama, por ejemplo, puede aparecer en el brazo del mismo lado que el cáncer, después de que los ganglios linfáticos se retiran de la región de la axila para la estadificación del cáncer. Cabe aclarar que la estadificación es una herramienta que utiliza el médico para determinar qué tan avanzado es el tumor y se basa en exámenes realizados antes de la cirugía. La linfa es, pues, el fluido corporal rico en proteínas que se acumula cuando se daña el sistema linfático de transporte de fluidos. El transporte de fluidos es un componente importante, pero muchos no se dan cuenta de que el sistema linfático es parte del sistema inmune. Cumple la función de “tráfico inmune”, el proceso mediante el cual las células que combaten las infecciones pueden movilizarse a los tejidos que están amenazados por la infección u otros problemas. Cuando el sistema linfático se ve comprometido por cirugía, trauma o desarrollo inadecuado, la parte afectada del cuerpo es propensa a la infección recurrente.

El linfedema puede ocurrir a cualquier edad, incluido el momento del nacimiento y algunos tipos se pueden heredar. Las otras formas se adquieren por otros medios. La infección es una, particularmente en las naciones en desarrollo. Cualquier forma de trauma puede ser una causa, en el mundo occidental, este trauma a menudo ocurre durante el tratamiento de cánceres de mama, órganos pélvicos, piel, ganglios linfáticos u otros órganos. También puede ser efecto de una enfermedad de larga duración en otras partes del sistema cardiovascular, como una enfermedad venosa crónica. Las estimaciones de riesgo varían: la cirugía de cáncer de mama tiene un 50%, los pacientes con disección de ganglios linfáticos axilares tienen un 15-25%, en las técnicas de ganglio centinela , sin radiación, 6-10%, entre otros.

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Amgen ha  entrado de lleno en el terreno de los biosimilares, fármacos biológicos equivalentes en calidad, eficacia y seguridad a un medicamento biológico original, llamado producto de referencia, cuya patente ya ha caducado.  Así, ha lanzado su primero biosimilar en España: Kanjinti .

Se trata de trastuzumab, el biosimilar del medicamento de referencia Herceptin, que ya está disponible para tratar el cáncer de mama HER2 positivo (tanto en fase precoz como metastásica) y para tratar el cáncer gástrico metastásico HER2 positivo. El mismo ha sido desarrollado por Amgen en colaboración con Allergan.

Tal y como expone José Motellón, director médico de Amgen Iberia, “el conjunto de datos clínicos exhaustivos que respaldaron la autorización de Kanjinti en Europa y ahora la financiación por parte del Sistema Nacional de Salud confirma que estamos ante un fármaco equivalente al producto de referencia, Herceptin , y que supone una opción de tratamiento segura y eficaz para los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, cáncer de mama precoz HER2 positivo y cáncer gástrico metastásico HER2 positivo”.

El biosimilar de trastuzumab es el primero de una larga lista de biosimilares que Amgen ya está desarrollando gracias a una inversión de más de 1.000 millones de dólares. La Comisión Europea ya ha aprobado Amgevita, el biosimilar de adalimumab (Humira), y Mvasi, el biosimilar de bevacizumab (Avastin), pendientes de comercialización en España. Además, Amgen tiene otros siete biosimilares en diversas fases de desarrollo, principalmente en las áreas de oncología e inflamación, y que comercializará en los próximos años.

Sobre Kanjinti

Kanjinti es un biosimilar de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal tipo inmunoglobulina G1 kappa humanizado, derivado de ADN recombinante, para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del cáncer de mama precoz, el tratamiento del cáncer de mama metastásico, así como para el tratamiento del cáncer gástrico metastásico, todos ellos con sobreexpresión de HER2.  Debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de mama precoz, cuyos tumores sobreexpresen HER2 o tengan amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado.

Respecto a los propios biosimilares, Miguel Ángel Calleja, presidente de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), recuerda que “tanto en los ensayos clínicos como en los estudios de la vida real, los fármacos biosimilares están demostrando que son seguros, eficaces y efectivos en el uso clínico”. Además, añade que “su eficiencia es clave dentro del sistema sanitario ya que pueden tratar la misma enfermedad que un medicamento biológico original, pero a un coste inferior y con resultados similares”.

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Los investigadores de Mayo Clinic identificaron una nueva vía importante mediante la cual prolifera el cáncer de mama HER2 positivo y descubrieron que un suplemento alimentario llamado ciclocreatina podría obstruir esa proliferación del cáncer de mama HER2 positivo. Los resultados se publicaron en Cell Metabolism (Metabolismo Celular).

“El receptor HER2 de la tirosina quinasa funciona como un interruptor que enciende y apaga las funciones celulares, es uno de los principales promotores del cáncer de mama y está expresado excesivamente en alrededor del 25 por ciento de todos los cánceres de mama. Pese a que el resultado de algunas pacientes con cáncer de mama HER2 positivo mejoró con fármacos como el trastuzumab, algunos tumores son resistentes al fármaco o muestran resistencia más adelante”, comenta el Dr. Taro Hitosugi, farmacólogo de Mayo Clinic y autor corresponsal del trabajo.

El Dr. Hitosugi y sus colegas decidieron explorar la forma de resolver esta necesidad clínica desatendida y la estrategia que adoptaron fue crear un tratamiento dirigido contra el metabolismo energético mitocondrial del tumor, proceso mediante el cual las células cancerosas manipulan la energía en el metabolismo celular a fin de proliferar.

El reto que los investigadores tenían era determinar cuáles enzimas mitocondriales activaban las células del cáncer HER2. “Empleamos métodos de metabolómica y proteómica para identificar los eventos metabólicos que dependen del HER2 y descubrimos que las señales de este activan la creatinina quinasa 1 mitocondrial”, explica el Dr. Hitosugi.

Junto con sus colegas, el Dr. Hitosugi descubrió que la ciclocreatina, suplemento alimentario empleado en bebidas deportivas, apunta muy bien contra la enzima creatinina quinasa 1 mitocondrial y reduce la proliferación del cáncer sin toxicidad. Los resultados se confirmaron en ratones modelo con tumores derivados de pacientes HER2 positivos y resistentes al trastuzumab.

“Es emocionante ver la transformación de este estudio en una posible terapia nueva para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo y resistente al trastuzumab. Con base en estos datos, se continuará trabajando a fin de crear un ensayo clínico para desarrollar la ciclocreatina como nuevo fármaco dirigido contra la creatina quinasa 1 mitocondrial”, anota el Dr. Matthew Goetz, director del programa para investigación sobre cáncer de mama de Mayo Clinic.

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Un equipo de investigadores del Instituto Salk (Estados Unidos) ha identificado un ‘interruptor maestro’ que parece controlar el comportamiento de las células tumorales que hace que algunos cánceres agresivos sean tan difíciles de tratar. El gen Sox10 controla directamente el crecimiento de una gran parte de cánceres de mama triple negativo difíciles de tratar.

Recientemente, el laboratorio de Salk, liderado por el profesor Geoffrey Wahl, descubrió que estos cánceres de mama agresivos vuelven a un estado anterior y flexible que se encuentra en el tejido mamario del feto. Esta reprogramación celular puede ser la clave para que forme nuevos tipos de células, desarrolle resistencia a los medicamentos y provoque metástasis en otros lugares del cuerpo.

El nuevo trabajo que documenta el papel de Sox10 en este proceso, publicado este jueves en la revista ‘Cancer Cell’, representa un “hito importante” en la comprensión de los del cáncer, según detallan los responsables del estudio, y podría abrir nuevas vías para diagnosticar y tratar el cáncer de mama agresivo y otros tipos de tumores intratables.

“Dos cosas hacen que los cánceres de mama triple negativos sean tan difíciles de tratar: su heterogeneidad (tienen muchos tipos de células diferentes dentro de un solo tumor) y su capacidad para moverse y colonizar nuevas áreas, el proceso de metástasis. Es lo que podríamos llamar la imprecisión en la medicina de precisión, en el sentido de que podríamos apuntar a un tipo de célula, pero hay otras células dentro del tumor que pueden cambiar para convertirse en resistentes a los medicamentos, algo así como cuando un camaleón cambia de color para evitar a los depredadores”, explica Wahl, autor principal de la investigación.

Para pasar de ser una sola célula a un organismo completo, como un ratón o un ser humano, las células embrionarias y fetales tienen la capacidad de dividirse rápidamente, moverse por todo el cuerpo y transformarse en múltiples tipos de células diferentes; unas propiedades conocidas como ‘plasticidad’. Pero las células adultas desactivan esta característica que, por razones que aún no se comprenden del todo, puede reactivarse y volver cancerosas a las células.

“El embrión sobrealimentará ciertas células para iniciar rápidamente procesos de desarrollo críticos que generan el crecimiento de nuevos tejidos, pero es muy importante que estas células se ‘apaguen’ cuando su cuerpo ya no lo necesite. En los cánceres de mama agresivos, descubrimos que los mecanismos de seguridad que regulan estos poderosos programas de desarrollo genético se pierden, por lo que los procesos subyacentes a la plasticidad celular se reactivan para impulsar el desarrollo tumoral”, apunta Christopher Dravis, coprimer autor del trabajo.

En el nuevo estudio, el laboratorio de Wahl comenzó examinando qué partes del ADN de las células mamarias de los ratones, que está estrechamente enrollado en un paquete llamado cromatina, se estaba desenrollando para hacer más accesibles los genes específicos. Esta fue la primera pista del equipo sobre qué genes podrían estar activos durante el desarrollo.

El análisis de la cromatina reveló que, tanto en las células fetales como en una subpoblación de células tumorales de mama, las mismas áreas del genoma se volvían accesibles; unas zonas donde se sabe que un regulador genérico llamado Sox10 se une al ADN para iniciar una variedad de procesos de desarrollo. “En las células fetales, que son las más ‘plásticas’, vimos que los sitios de unión para Sox10 eran muy abiertos y accesibles, en comparación con las células adultas sanas, que en su mayoría son inflexibles y la cromatina está muy cerrada”, señala Chi-Yeh Chung, socio investigador del Instituto Salk.

Después, el equipo demostró que Sox10 realmente se une a los genes en las regiones abiertas para activarlos. Así, regula directamente los genes responsables del tipo de célula, la movilidad y otras características relevantes para que el cáncer de mama evolucione y metastice. Las células de cáncer de mama con altos niveles de Sox10 cambiaron para volverse mucho más primitivas y adquirieron la capacidad de moverse.

Los resultados fueron tan contundentes que el equipo repitió el experimento con una técnica para evitar que Sox10 se una a esos genes. Esta vez, sin acceso a Sox10, ninguna de las células mamarias que se habían programado para convertirse en cancerosas ahora podían formar tumores.

Los investigadores advierten de que las estrategias para bloquear Sox10 requerirán un mayor desarrollo y deberán someterse a pruebas de seguridad para determinar si afectan las funciones celulares normales. Sin embargo, aseguran que el hecho de que Sox10 regule muchos genes potencialmente relacionados con el cáncer de mama agresivo ofrece “el potencial de dirigirse a uno o más de ellos como base para desarrollar terapias personalizadas para el cáncer de mama metastásico”.

Además, defienden que sus hallazgos podrían conducir a pruebas de diagnóstico para el cáncer de mama y otros cánceres mediante el control de tejidos adultos para detectar proteínas que normalmente solo serían producidas por células fetales. Ahora, el equipo planea explorar potenciales dianas farmacológicas entre los genes regulados por Sox10.

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Un estudio científico que tiene como autor principal a la asturiana Zafira Castaño Corsino, doctora en Bioquímica e investigadora en la Universidad de Harvard (Boston, Estados Unidos), ha encontrado una nueva vía para frenar la metástasis de cáncer de mama, una enfermedad que aún se cobra medio millón de muertes anuales en todo el mundo.

En esta investigación, Castaño y los cofirmantes del trabajo han hallado un aliado inesperado contra la extensión del cáncer: la inflamación que producen los propios tumores primarios, un proceso que ayuda a prevenir el crecimiento de las células tumorales que se han diseminado. El conocimiento de los mecanismos que rigen la metástasis del cáncer de mama es la base para desarrollar nuevos fármacos de inmunoterapia, medicamentos que reprograman del propio sistema inmune del paciente para que consiga atacar las células cancerígenas.

Ratones y hombres

El trabajo de Zafira Castaño, junto a las doctoras Sandra McAllister, del departamento de hematología del hospital Brigham and Women´s -ubicado en la Escuela de Medicina de Harvard (Boston)- y Christine Chaffer, del Instituto Garvan en Australia -co-autoras senior del artículo- acaba de publicarse en la revista “Nature Cell Biology”.

En esta investigación, Zafira Castaño y sus colegas estudiaron el cáncer de mama metastásico en modelos preclínicos en ratones y luego confirmaron los hallazgos con muestras de más de 1.300 pacientes.

En las pruebas con ratones comprobaron que los tumores primarios desencadenaban una inflamación que frenaba el crecimiento de las células metastáticas en el pulmón. Constataron que la presencia de una determinada proteína (la interleukina 1beta IL-1B) era especialmente alta en aquellos pulmones de ratones, en los que las metástasis no crecían, y su origen procedía de las células del sistema inmune.

Cuando esta proteína se suprimía, las metástasis crecían. De la misma forma, los tumores primarios de aquellos ratones en los que las metástasis eran inhibidas, también tenían altos niveles de IL-1B, de modo que analizaron pacientes con altos niveles altos de IL-1B en sus tumores primarios y la aparición de metastásis. Así fue cómo corroboraron en los pacientes los resultados obtenidos en los modelos preclinicos: cuando el nivel de interleukina 1 B era alto, el riesgo de metástasis era menor.

“Los pacientes y los médicos desconocen qué pacientes volverán a la clínica con metástasis letales al cabo de unos años. Nuestro estudio propone nuevos mecanismos que explican por qué ciertos pacientes pueden aparecer con metástasis al cabo de los años, mientras que otros afortunadamente han sido protegidos debido a una respuesta inflamatoria inducida por sus tumores primarios durante los estadíos tempranos cuando sus células metastáticas se han diseminado”, explica Zafira Castaño a FARO.

Conocer cómo frenar la expansión del cáncer y las futuras metástasis letales, es clave en la lucha contra esta enfermedad. Ahora, los investigadores han encontrado una pista muy relevante. “Hemos visto que la inflamación inducida, y principalmente la IL-1B procedente de las células del sistema inmune han sido claves para bloquear la proliferación de las células metastáticas y también para retroalimentar la inflamación a nivel local en los sitios donde las células diseminadas se encontraban. Se trata de unos resultados pioneros, que abren nuevas vías para el diseño de nuevas inmunoterapias para evitar el crecimiento de las letales células metastáticas”, añade esta investigadora asturiana en la prestigiosa universidad estadounidense.

Ayudar a los que vienen detrás

Zafira Castaño, que se formó en la Universidad de Navarra, posteriormente en el CIC Biogune, el King´s College de Londres y ahora da clases en la Escuela de Medicina de Harvard, lleva nueve años en Estados Unidos, donde se ha casado y tiene una hija. Con esa vinculación emocional y familiar es muy poco probable que regrese a España. Pero eso no quiere decir que se haya olvidado de su país y de devolver a la sociedad española lo que ésta le dio. “Está claro que somos lo que somos gracias a la educación que recibimos en nuestro país, que es muy valorada fuera, así como de los valores que hemos recibidos de nuestros padres y de la sociedad”, subraya. Para mantenerse vinculada a sus raíces “y ayudar a la gente que viene detrás de mí”, Zafira Castaño co-fundó en EE UU en el año 2015 la fundación IMFAHE, que se define como entidad sin ánimo de lucro “que nace ante la necesidad de crear un puente que conecte el pasado, presente y futuro del talento forjado en universidades españolas”.

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