INCLIVA estudia un nuevo fármaco como potencial tratamiento de cáncer de mama en mujeres jóvenes

Investigadores del Grupo de Oncología Médica y Hematología del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de Valencia, han realizado un estudio que apunta a un inhibidor de HDAC5 como potencial tratamiento del cáncer de mama en mujeres muy jóvenes (menores de 35 años), que se caracteriza por ser más agresivo y de peor pronóstico que el cáncer de mama en mujeres mayores.

El objetivo principal del estudio era analizar las diferencias biológicas y moleculares entre el cáncer de mama en mujeres muy jóvenes y en mujeres mayores, comparando en ellas la expresión del gen HDAC5 y testando el uso del inhibidor de este gen en líneas celulares, como potencial tratamiento.

El Grupo de Oncología Médica y Hematología de INCLIVA está trabajando desde el año 2011 en esta línea de investigación, centrada en conocer mejor el cáncer de mama detectado a edades tempranas, con el fin de proponer tratamientos mucho más personalizados para las mujeres que los padecen, ya que tradicionalmente se ha aplicado el mismo tratamiento en todos los casos. En la actualidad, aunque la edad media de aparición del cáncer de mama son los 61 años, aproximadamente una de cada cuarenta mujeres diagnosticadas es muy joven.

Los resultados de la investigación han sido publicados recientemente en la revista Cancers, en un artículo que lleva por título ‘HDAC5 Inhibitors as a Potential Treatment in Breast cáncer Affecting Very Young Women’. En ella han participado la Dra. Maite Martínez, como investigadora principal, además de los doctores Sara S. Oltra, Juan Miguel Cejalvo, Eduardo Tormo, Marta Albanell, Ana Ferrer, Marta Nácher, Begoña Bermejo, Cristina Hernando, Isabel Chirivella, Elisa Alonso, Octavio Burgués, María Peña-Chilet, Pilar Eroles, Ana Lluch y Gloria Ribas.

En el actual trabajo se partía de la base científica, a raíz de un estudio de INCLIVA y el Hospital Clínico de Valencia –que tuvo su reflejo en un artículo publicado en Scientific Reports 2019-, de que la alta expresión del gen HDAC5 se asocia con un mal pronóstico en el cáncer de mama, especialmente en mujeres jóvenes de menos de 35 años.

En la investigación publicada en Cancers, se estudió su correlación con las características clínicas, y el potencial de la inhibición de un fármaco inhibidor de HDAC5 (LMK-235) en líneas celulares de pacientes jóvenes y mayores. Los resultados obtenidos de los ensayos mostraron una mayor expresión de HDAC5 con peor pronóstico en cáncer de mama de mujeres jóvenes.

Se constató que la sobreexpresión de HDAC5 se correlaciona con tasas de supervivencia más bajas en los tumores de mujeres jóvenes, así como, independientemente de la edad, en los tumores del subtipo triple negativo -que son de los más agresivos y para los cuales no existe un tratamiento específico-, para los que el fármaco LMK-235 se plantea como un potencial tratamiento.

En el estudio se analizó la expresión del gen HDAC5 en 60 pacientes muy jóvenes (de menos de 35 años) con cáncer de mama y 47 pacientes mayores de 45 años. Además, el tratamiento con el inhibidor de HDAC5 se probó en 2 líneas celulares procedentes de mujeres jóvenes y 4 líneas procedentes de mujeres mayores.

La investigación ha arrojado resultados muy prometedores en líneas celulares, aunque aún son necesarios más estudios. La siguiente fase, que ya se está desarrollando, tiene como objetivo probar este potencial tratamiento para el cáncer de mama en mujeres jóvenes en cultivos organoides 3D. Estos cultivos 3D se establecen a partir de los tumores extraídos de pacientes en la cirugía y crecen en condiciones muy bien establecidas en el laboratorio. Los cultivos 3D presentan propiedades similares a las de los tumores en los pacientes y son un sistema que abre una vía para el estudio de nuevas terapias. En este caso, se utilizarán estos cultivos 3D para analizar el efecto del inhibidor de HDAC5 en ellos.

Diferencias epigenéticas en cáncer de mama según los grupos de edad

Esta investigación partía de los resultados de un estudio anterior en el que participaron investigadores de INCLIVA y del Hospital Clínico de Valencia, y que tuvo su reflejo en un artículo publicado en la revista Scientific Reports, del grupo Nature, con el título ‘Acceleration in the DNA methylation age in breast cáncer tumours from very Young women’, centrado también en el estudio del cáncer de mama en mujeres muy jóvenes en comparación con mujeres mayores, en el que se mostró una mayor expresión del gen HDAC5 en el caso de las mujeres más jóvenes.

El principal objetivo de este trabajo era evaluar las diferencias epigenéticas de los tumores entre ambos grupos de edad. La epigenética engloba los mecanismos que regulan la expresión de los genes sin alterar la secuencia de letras del ADN, es decir, ‘juega’ con la compactación del ADN para alterar la expresión génica. Entre las distintas formas que tiene la epigenética de alterar la expresión génica se encuentra la metilación.

La metilación es un proceso relacionado con la edad. A edades mayores, nuestro ADN tiende a perder marcas de metilación, lo que puede llevar a alteraciones en la expresión génica y, por lo tanto, a enfermedades relacionadas con la edad, entre ellas el cáncer. A partir de las marcas de metilación se puede calcular la llamada edad epigenética de una persona que, en condiciones normales, no debe alejarse de su edad cronológica. En cambio, este estudio mostró que las mujeres jóvenes con cáncer de mama presentaban una aceleración en la edad epigenética en comparación con su edad cronológica que podrían explicar, en parte, la mayor agresividad de estos tumores, ya que las pérdidas de metilación generalizada que se encontraron en ellas hacían que presentaran una edad epigenética más parecida a la de una persona mayor (mayor de 80 años en algunos casos) que a la de una persona menor de 35 años.

La metilación se analizó en muestras de 32 pacientes jóvenes (de menos de 35 años) y 35 pacientes mayores de 45 años con cáncer de mama del Hospital Clínico de Valencia.

En este proyecto, dirigido por las doctoras Gloria Ribas y Maite Martínez, participaron miembros del Grupo de Cáncer de Mama en Mujeres jóvenes menores de 35 años, al que ellas también pertenecen (las doctoras Sara Oltra, Maria Peña Chilet y Ana Lluch) y del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico (doctores Elisa Alonso y Octavio Burgués). Además, los análisis de metilación se realizaron en el Servicio de Genotipage y Epigenética de la Unidad Central de Investigación de Medicina de la Universidad de Valencia (UCIM).

La investigación sobre la expresión del gen HDAC5 y el estudio del efecto que tiene el inhibidor de HDAC5 en el cáncer de mama de mujeres jóvenes se han podido desarrollar gracias a la Beca SEOM/AVON para proyectos de investigación en cáncer de mama concedida en 2019 a la Dra. Maite Martínez, con una dotación de 23.000 €. La referida a las diferencias epigenéticas de cáncer de mama según el grupo de edad ha contado con la financiación del Instituto de Investigación Carlos III, con 68.365 €. En ambos casos, han sido imprescindibles las ayudas de la Fundación Le Cadó, que, desde 2013, ha aportado más de 80.000 € para los estudios sobre cancer de mama en mujeres jóvenes, así como ayudas provenientes de asociaciones de pacientes.

Para leer los artículos:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7072585/

https://www.nature.com/articles/s41598-019-51457-6#Ack1

INCLIVA

Imagen: INCLIVA

“Necesito ya una revisión porque no sé cómo estoy de mi cáncer de mama”

Inmaculada Alcázar es una paciente que se ha visto afectada por la situación de colapso en el Hospital de Gran Canaria Doctor Negrín tras la baja en los últimos meses de cinco de los ocho oncólogos del servicio.

Desde la gerencia del centro, se asegura que la situación está ya mejorando gracias al alta de tres de los especialistas y la contratación de otras dos.

A Inmaculada Alcázar le diagnosticaron un cáncer de mama hace cerca de un año. Fue operada en agosto y desde entonces ha recibido hasta 15 sesiones de radioterapia. Tras el duro tratamiento, el pasado mes de marzo le tocaban pruebas y revisiones en su hospital, el Doctor Negrín de Gran Canaria, pero todo quedó en suspenso por la pandemia de coronavirus.

“Yo comprendí que me pidieran que esperara debido a la situación pero, después de preguntar ahora ya pasados unos meses, primero me dijeron que mi consulta con la oncóloga estaba programada para este jueves 25 de junio pero luego resultó que no”, relataba en Hoy por Hoy Las Palmas. Y es que, tras llamar para confirmar esa cita, le dijeron que no estaba contemplada. La razón, los cinco oncólogos que hay de baja en un servicio que en total cuenta con ocho especialistas y que ha generado un colapso en esta unidad dedicada al diagnóstico y tratamiento de pacientes con cáncer.

Ya han pasado todas las citas médicas que tenía pendientes“, asegura esta grancanaria que dice no saber qué hacer porque no le dan más explicaciones ni soluciones: “Me encuentro atada de pies y manos, necesito una revisión porque no sé cómo estoy y las primeras pruebas son vitales para saber cómo ha ido la cirugía“.

YA SE HAN INCORPORADO TRES ONCÓLOGOS DE SU BAJA Y SE HA CONTRATADO A OTROS DOS ESPECIALISTAS

A mediados de mayo precisamente el gerente del Hospital Doctor Negrín de Gran Canaria reconocía en la SER que la baja de cinco de los ocho oncólogos del servicio estaba provocando una situación de colapso en la lista de espera oncológica pero que estaban buscando soluciones para que nadie se quedara sin atención. Comenzaban entonces las derivaciones de pacientes al Hospital Insular.

Casi dos meses después, y ante casos como el de Inmaculada, la Cadena SER se ha vuelto a poner en contacto con el centro. Jesús Morera asegura que ya de los cinco especialistas se han incorporado tres, y a ellos se ha sumado la llegada de una oncóloga procedente de Castellón y en breve, a partir del 1 de julio, otra más desde Madrid.

“La situación está mejor que hace un mes: el Insular sigue echándonos una mano y, gracias a la vuelta de su baja de los tres especialistas y las contrataciones que estamos haciendo, ya hemos podido ponernos al día con las primeras valoraciones y el inicio de tratamientos”, explica Morera que reconoce que aún están actualizando la situación de las revisiones y tratamientos: “Hemos ido extrayendo los pacientes que necesitaban atención preferente y seguimos trabajando para que todo mejore cuanto antes”.

El gerente del centro hospitalario asegura que las dos nuevas oncólogas se han contratado de manera indefinida y confía en que se queden: “Hemos pedido la consolidación de dos plazas a la consejería de Sanidad y nuestra voluntad es que se queden, con lo cual la plantilla del servicio crecerá con respecto a lo que teníamos cuando estén todos incorporados”.

CADENA SER

Imagen: Getty Images

Descubren que las estructuras de ADN de cuatro cadenas juegan un papel en el cáncer de mama

Se ha demostrado por primera vez que cuatro estructuras de ADN trenzadas, conocidas como G-quádruplex, desempeñan un papel en ciertos tipos de cáncer de mama, proporcionando así un nuevo objetivo potencial para la medicina personalizada, dicen los científicos de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido.

En 1953, los investigadores de Cambridge Francis Crick y James Watson son los coautores del estudio publicado en la revista ‘Nature Genetics’, que ha demostrado que el ADN en nuestras células tiene una estructura entrelazada de ‘doble hélice’.

Sesenta años después, un equipo dirigido por el profesor Sir Shankar Balasubramanian y el profesor Steve Jackson, también en Cambridge, descubrieron que una configuración inusual de ADN de cuatro cadenas puede ocurrir a través del genoma humano en las células vivas.

Estas estructuras se forman en regiones de ADN ricas en uno de sus bloques de construcción, la guanina (G), cuando una sola cadena del ADN bicatenario se enrolla y se dobla sobre sí misma, formando un ‘mango’ de cuatro cadenas G-quádruplex.

El profesor Balasubramanian y sus colegas han desarrollado previamente tecnologías de secuenciación y enfoques capaces de detectar cuádruplex G en el ADN y en la cromatina (una sustancia compuesta de ADN y proteínas).

Previamente han demostrado que los cuádruplex G juegan un papel en la transcripción, un paso clave para leer el código genético y crear proteínas a partir del ADN. Crucialmente, su trabajo también mostró que los cuádruplex G tienen más probabilidades de ocurrir en genes de células que se dividen rápidamente, como las células cancerosas.

Ahora, por primera vez, el equipo ha descubierto dónde se forman los cuádruplex G en el tejido tumoral preservado / biopsias de cáncer de mama.

El equipo de Cambridge dirigido por el profesor Balasubramanian y el profesor Caldas utilizó su tecnología de secuenciación cuantitativa para estudiar las estructuras de ADN G-quádruplex en 22 tumores modelo. Estos modelos se generaron tomando biopsias de pacientes en el Hospital de Addenbrooke, el Fideicomiso de la Fundación NHS del Hospital de la Universidad de Cambridge, luego trasplantando y haciendo crecer los tumores en ratones.

Durante el proceso de replicación del ADN y la división celular que ocurre en el cáncer, grandes regiones del genoma pueden duplicarse erróneamente varias veces, lo que lleva a las llamadas aberraciones del número de copias (CNA).

Los investigadores descubrieron que los cuádruplex-G son frecuentes dentro de estos CNA, particularmente dentro de los genes y las regiones genéticas que juegan un papel activo en la transcripción y, por lo tanto, en impulsar el crecimiento del tumor.

El profesor Balasubramanian explica: “Todos estamos familiarizados con la idea de la estructura de doble hélice de doble cadena del ADN, pero en la última década se ha vuelto cada vez más claro que el ADN también puede existir en estructuras de cuatro cadenas y que estas juegan un papel importante en biología humana”.

“Se encuentran en niveles particularmente altos en células que se dividen rápidamente, como las células cancerosas. Este estudio es la primera vez que las encontramos en células de cáncer de mama”, añade.

“La abundancia y ubicación de los cuádruplex-G en estas biopsias nos da una pista de su importancia en la biología del cáncer y de la heterogeneidad de estos cánceres de mama –agrega el doctor Robert Hänsel-Hertsch, primer autor de la publicación–. Es importante destacar que destaca otro punto débil potencial que podríamos usar contra el tumor de mama para desarrollar mejores tratamientos para nuestros pacientes”.

Se cree que hay al menos 11 subtipos de cáncer de mama, y el equipo descubrió que cada uno tiene un patrón diferente, o ‘paisaje’, de cuádruplex-G que es exclusivo de los programas transcripcionales que impulsan ese subtipo en particular.

El profesor Carlos Caldas, del Instituto Cambridge de Investigación del Cáncer, añade que, “si bien a menudo pensamos en el cáncer de mama como una enfermedad, en realidad hay al menos 11 subtipos conocidos, cada uno de los cuales puede responder de diferentes maneras a diferentes medicamentos”.

“Identificar el patrón particular de un tumor de cuádruplex-G podría ayudarnos a identificar el subtipo de cáncer de seno de una mujer, lo que nos permite ofrecerle un tratamiento más personalizado y dirigido”, agrega.

Al apuntar a los cuádruplex-G con moléculas sintéticas, puede ser posible evitar que las células repliquen su ADN y así bloquear la división celular, deteniendo la proliferación celular descontrolada en la raíz del cáncer. El equipo identificó dos de esas moléculas: una conocida como piridostatina y un segundo compuesto, CX-5461, que se ha probado previamente en un ensayo de fase I contra el cáncer de mama deficiente en BRCA2.

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La española que ha encontrado una vía más precisa para detectar los cuatro tumores de mayor incidencia

La investigadora predoctoral de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) en Valencia, Belén Pastor, que desarrolla su investigación en la Fundación del Instituto Valenciano de Oncología (IVO), ha detectado un conjunto de nuevos biomarcadores que sirven para encontrar en el organismo indicios del cáncer colorrectal, el cáncer próstata, el cáncer de mama y el cáncer de pulmón, los cuatro tipos de tumores que mayor incidencia tienen en España.

“Este hallazgo ayuda a detectar en fases más tempranas estos tumores con una nueva técnica poco invasiva, como es la biopsia líquida”, comentaba esta semana el presidente del Comité Técnico de la Asociación Española Contra el Cáncer de Valencia, Antonio Llombart.

Para la realización del estudio, el equipo de investigadores del Instituto Valenciano de Oncología ha trabajado sobre un conjunto de 201 muestras (156 muestras de pacientes con cáncer y 45 de personas sanas) y ha analizado un total de 18 biomarcadores, denominados microARNs, en sangre.

En estos primeros resultados, se han descubierto diferentes combinaciones de microARNs que pueden detectar no solo la presencia del tumor sino el tipo de tumor en una fase temprana y con un elevado grado de sensibilidad y especificidad.

Los resultados, publicados en la revista International Journal of Molecular Sciences, se enmarcan en el contexto de un estudio europeo denominado SAPHELY’ que pretende desarrollar un dispositivo diagnóstico de bajo coste para detectar el cáncer a través de nanotecnología.

20 Minutos

Imagen: AECC

Diseñan una prueba para diagnosticar cáncer de mama en menos de una hora

La detección precoz del cáncer de mama es un factor clave en la evolución de la enfermedad y en las regiones en vías de desarrollo este tipo de pruebas son más difíciles. Ahora, un equipo de científicos estadounidenses ha diseñado un test asequible y rápido, que ofrece resultados en menos de una hora.

La descripción de esta prueba de un solo paso se publica en la revista Science Translational Medicine y, si bien aún son necesarios más experimentos en un mayor número de mujeres, sus responsables afirman que podría servir, entre otros, para diagnosticar el cáncer de mama en lugares remotos, donde las pacientes a menudo se enfrentan a valoraciones retrasadas que empeoran sus resultados.

La prueba se testó en un pequeño grupo de 68 pacientes, explican los investigadores del Hospital General de Massachusetts y de la Escuela de Medicina de Harvard, ambos en Boston (Estados Unidos).

Así, para hacer frente a la necesidad de pruebas diagnósticas rápidas, en concreto en cáncer de mama, Jouha Min y sus colegas aprovecharon la citometría de imagen, una técnica que toma imágenes y analiza las células individuales para detectar malignidad.

A partir de ahí, desarrollaron una prueba de citometría compacta y automatizada llamada CytoPAN que estudia las células de mama: el test recoge las células con una fina aguja por aspiración y rápido analiza los resultados y genera un diagnóstico en menos de una hora.

Se trata, según sus creadores, de una alternativa menos invasiva que las biopsias estándar.

En un estudio de validación en Corea del Sur, CytoPAN se pudo aplicar a 63 de 68 pacientes con una precisión de diagnóstico del 100%, utilizando tan solo 50 células por muestra.

En cuanto a los subtipos de cáncer de mama, la prueba también detectó receptores ER/PR y HER2, biomarcadores clave en dos tipos de tumores de mama, con una precisión del 93% y 96%, respectivamente.

El método produce resultados rápidos, integra un flujo de trabajo simplificado que requiere una capacitación mínima y utiliza un “kit” de prueba con un costo estimado de solo 4/5 euros (4,7/6 dólares), según sus responsables.

Aunque es necesario realizar más pruebas con grandes grupos de pacientes, la rapidez y la facilidad de uso de la técnica podrían ayudar a los médicos de los entornos con recursos limitados a superar las barreras que impiden un diagnóstico rápido del cáncer.

Los autores dicen que los ensayos futuros deberían probar el CytoPAN con una gama más amplia de biomarcadores y en otras regiones como el África subsahariana, donde las mujeres con cáncer de mama se enfrentan a riesgos adicionales como la infección por el VIH.

20 Minutos

Imagen: HM DELFOS