Avance contra el cáncer de mama: inmunoterapia directa a las células tumorales

La inmunoterapia es una de las estrategias más nuevas para combatir el cáncer, pero conseguir que el sistema inmunitario ataque sólo las células tumorales es uno de sus retos. Un trabajo liderado por el director del Programa de Investigación Preclínica del Vall d’Hebron Institut d’Oncología (VHIO), el doctor Joaquín Arribas, lo ha conseguido.

El estudio, la primera autora de la cual es Irene Rius y que se publica este miércoles en la revista Science Translational Medicine, ha demostrado la eficacia del fármaco p95HER2-TCB. Se trata de un fármaco que se encarga de, literalmente, guiar las células del sistema inmunitario denominadas linfocitos hasta la célula tumoral. Lo hace a través de la proteína p95HER2, presente exclusivamente en células tumorales. Así se puede combatir el tipo de cáncer de mama HER2+ en pacientes que no responden a otros tratamientos y hacerlo con inmunoterapia y de manera dirigida únicamente a las células tumorales.

Recientemente se ha empezado a desarrollar un nuevo tipo de fármaco denominado TCB (anticuerpos biespecíficos de células T). Estos anticuerpos pueden ser muy selectivos e ir directos a unirse a una proteína concreta, en este caso, en la p95HER2, presente exclusivamente en células tumorales y no en tejidos sanos. Además, son biespecíficos porque tienen una estructura bipartita, hecho que significa que tienen dos lugares de unión –como dos brazos–, de manera que pueden, al mismo tiempo, unirse a las células del sistema inmunitario y a la célula tumoral para llevar literalmente de la mano los linfocitos hasta la célula tumoral y no a otra.

Este nuevo fármaco funciona como un imán que hace que el sistema inmunitario de la misma paciente sea atraído por las células tumorales, se dirija directamente y las ataque, sin que esta respuesta afecte al resto de células sanas. “Se crea una especie de puente muy específico entre el linfocito de la paciente y su célula tumoral que nos permite una respuesta muy dirigida y controlada para tumores de mama HER2+. Hemos conseguido traer un tratamiento de inmunoterapia ‘a domicilio’. Al sistema inmunitario le faltaba la dirección exacta del tumor, y ahora sabe que tiene que llevar el linfocito hasta las células que expresan la proteína p95HER2”, explica el doctor Joaquín Arribas, profesor de la Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA) y director científico del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa Càncer (CIBERONC)

Terapias doblemente dirigidas

Las terapias inmunológicas están demostrando cada vez más eficacia en el tratamiento de tumores metastáticos. En general, los cánceres avanzados y metastáticos desarrollan resistencia a diferentes líneas de terapias, hecho que lleva el tumor a no responder a los tratamientos existentes y a propagarse, de manera que las pacientes se quedan sin opciones terapéuticas. El sistema inmunitario es particularmente adecuado para luchar contra la enfermedad diseminada, siempre que esté adecuadamente equipado para reconocer las células malignas.

“El problema del tratamiento con inmunoterapia es que los linfocitos, además de dirigirse a las células tumorales, también atacan tejidos sanos. El valor de nuestro hallazgo con el anticuerpo biespecífico p95HER2-TCB es que evitamos este efecto secundario; hemos conseguido que los linfocitos vayan directos a las células tumorales en que p95HER2 está presente”, señala Irene Rius, Grup de Factors de Creixement del VHIO, que dirige Arribas.

Las pacientes con tumores de mama HER2+ que se pueden beneficiar de este tipo de terapia son aproximadamente un 10%. Sólo los que expresan la proteína p95HER2 se pueden beneficiar de este fármaco, y eso supone un 40% de los tumores HER2+, que a su vez suponen entre el 20 y el 25% de todos los cánceres de mama.

“Aunque aparentemente y de inicio no haya muchas pacientes que se puedan beneficiar, las que sí que puedan podrían obtener un enorme beneficio y esta es, precisamente, la filosofía de las terapias más personalizadas, ir a ofrecer terapias muy específicas a colectivos de pacientes que no se benefician de otros tratamientos. Y es que, aunque el 70% de las pacientes con cáncer de mama HER2+ se están cuidando, hay un 30% que no lo hacen y que ahora podrán tener una opción”, destaca Arribas, sobre todo si tenemos en cuenta que tiene especial utilidad para pacientes que han desarrollado una metástasis y que ahora no cuentan con opciones terapéuticas efectivas.

Final de la etapa preclínica

Antes de llegar a este resultado final ha sido necesario un camino de diez años. Todo empezó con el descubrimiento de la proteína p95HER2, que al principio se utilizó como marcador para identificar un subtipo de pacientes con cáncer de mama HER2 que no respondían a los tratamientos convencionales. Se trata de una proteína que se encuentra en la superficie de las células tumorales, y que no la encontramos en ningún tipo de célula sana. Eso nos abrió la puerta para empezar a desarrollar un tratamiento que la utilizará como diana específica”, continúa el doctor Arribas.

Una vez identificada esta diana, se ha desarrollado un nuevo fármaco que en esencia funciona como un imán. Por eso han sido necesarios ratones humanizados, un modelo animal experimental que va un paso más lejos que los ratones avatar, ya que además del tumor de una paciente se les tiene que trasplantar el sistema inmunitario de la misma paciente. “La generosidad de las pacientes siempre es una constante en todos los estudios y su papel es crucial. Aquí ha tenido un doble valor, porque no sólo nos han facilitado muestras de sus tumores, sino que también han dado su sangre para poder desarrollar estos experimentos. Si no hubiéramos humanizado los ratones con sangre de la misma paciente, no podríamos haber llevado a cabo este proyecto”, puntualiza.

Ahora que ha acabado la fase preclínica, hará falta llevar a cabo un proceso para adaptar el fármaco y que este pueda ser utilizado en humanos, aunque eso no tendría que demorarse en exceso. “Una vez esté biodisponible y se pueda administrar haría falta empezar su producción e iniciar ensayos clínicos con pacientes. Además, el mismo mecanismo podría usarse, por ejemplo, para utilizar esta entrega ‘a domicilio’ como quimioterapias existentes que no se hacen por su elevada toxicidad, pero que con este mecanismo irían dirigidas sólo a la célula tumoral. Se trata de un nuevo camino a recorrer, pero que promete grandes resultados”, concluye.

Equipos de investigación

En la investigación, han participado investigadores del CIBERONC, pero especialmente gran cantidad de grupos de investigación del VHIO, tanto de su Programa Preclínico como del Translacional y del Programa Clínico, es decir, un ejemplo de la investigación translacional y multidisciplinar que se lleva a cabo a la institución. Además, también han participado el departamento de Oncología y el de Patologia de l’Hospital Universitari Vall d’Hebrón, como ejemplo de las sinergias derivadas de la investigación en un campus de excelencia.

El trabajo ha sido financiado a través de subvenciones recibidas de la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) y de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación  (AGAUR), el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), la Fundación Fero, el Institut de Salut Carlos III y el Programa Integral de Inmunoterapia del Cáncer (Caimi) con el apoyo de la Fundación BBVA.

 

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