Es validado el primer biomarcador que predice la supervivencia en cáncer de mama metastásico

Investigadores del Clínic-IDIBAPS, la UB y SOLTI han identificado y validado una clasificación molecular en el cáncer de mama hormonosensible avanzado que ya ha resultado ser muy útil para el tratamiento de los pacientes con esta patología. El estudio ha determinado cuatro subtipos (Luminal A, Luminal B, HER2-enriquecido y Basal-like) que ayudarán a afinar mucho más los tratamientos y maximizar su efectividad.

Se trata del mayor estudio en demostrar el valor del biomarcador y el primero en hacerlo en el contexto de los inhibidores de la proteína CDK4/6, como el ribociclib. La investigación, publicada en la prestigiosa revista Journal of Clinical Oncology, la ha coordinado el doctor Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic y presidente de SOLTI.

“Observamos que había pacientes en los que la enfermedad estaba muy controlada con la terapia hormonal y el ribociclib, pero otros a los que el tratamiento no les hacía efecto. Y esto que veíamos en la consulta en parte se explica gracias a estos cuatro grupos moleculares que hemos identificado”, explica Prat a La Vanguardia.

Para llevar a cabo su estudio, los investigadores analizaron la expresión de 152 genes en 1.160 pacientes con cáncer de mama hormonosensible avanzado (el mayoritario, supone un 70% de los casos) tratados en tres ensayos clínicos fase III del programa MONALEESA, que llevó a la aprobación del ribociclib por las autoridades sanitarias.

Un total de 488 pacientes recibieron la terapia hormonal sola y 672 en combinación con el ribociclib. El subtipo molecular Luminal A fue el más frecuente (47%), seguido por el Luminal B (24%), HER2-enriquecido (13%) y Basal-like (3%).

Comparado con el Luminal A, el riesgo de progresión de la enfermedad fue superior en el resto de subtipos moleculares. Por ejemplo, en los subtipos HER2-enriquecido y Basal-like fue 2 y 4 veces superior comparado con el Luminal A. Los investigadores también observaron que todos los subtipos moleculares se beneficiaron del ribociclib, excepto el Basal-like.

“Por un lado, nuestro estudio valida definitivamente observaciones previas sobre el valor pronóstico de la clasificación molecular. Por otro, demostramos por primera vez el alto valor clínico de ribociclib en el subtipo HER2-enriquecido, un grupo de tumores muy agresivo cuando se trata con terapia hormonal solamente”, apunta Prat.

Rosa Olmos, de 52 años, padece el subtipo HER2-enriquecido y ya se está beneficiando de este tratamiento hormonal combinado con ribociclib. “Me ha ido muy bien, tengo muy buena calidad de vida”, explica.

Fue con la aparición de la segunda metástasis (la primera la tuvo en la cadera y la segunda en las vértebras) cuando el doctor Prat, conocedor de los potenciales beneficios de combinar la terapia hormonal con el ribociclib, le propuso incluir el fármaco en el tratamiento.

Y todo cambió. “Mi situación ahora es mejor que cuando sólo tenía una metástasis. Casi no tengo efectos secundarios. Ha sido un acierto”. Madre de cuatro hijos, cuenta que hace “vida normal”, trabajando entre “ocho y diez horas diarias”.

“Al cáncer hay que ponerle nombre, primer apellido y segundo”, subraya. “Yo ya tengo este segundo apellido, y para mí no tiene precio. El diagnóstico molecular evita que mi organismo esté recibiendo algo que le puede hacer daño y que además puede que no le funcione”, agrega.

A diferencia de Rosa, esta combinación del tratamiento hormonal con un inhibidor de la proteína CDK4/6 no ha surgido efecto en el caso de Ester Ventoso (66 años), que padece el subtipo Basal-like.

La estuvieron tratando durante cuatro meses con dicha combinación sin ningún resultado. “Mi doctora me dijo que gracias al descubrimiento que han hecho [la clasificación molecular] habrían sabido de antemano que el tratamiento hormonal con el fármaco no me iba a funcionar”.

En noviembre entró en un ensayo clínico y por el momento le está funcionando. Cada dos meses la someten a un tac para comprobar que no le surjan metástasis en los huesos (ella la tiene en el pulmón).

El cáncer de mama afecta a 2,3 millones de personas y causa la muerte de 571.000 cada año. Entre los diferentes tipos de cáncer de mama, el hormonosensible representa el 70% de todos los casos. Cuando la enfermedad está en una fase precoz, el tratamiento local, la quimioterapia y el tratamiento hormonal durante 5 o 10 años han demostrado grandes beneficios a largo plazo en cuanto a la supervivencia.

Aun así, un 20-30% de las pacientes acaba presentando enfermedad avanzada durante el seguimiento. En este contexto, la supervivencia está comprometida y hacen falta biomarcadores y tratamientos específicos.

Actualmente, todos los pacientes con cáncer de mama hormonosensible reciben tratamiento hormonal (combinado, en algunos casos, con ribociclib). Pero gracias a la validación de esta clasificación molecular, esta realidad podría cambiar, como ya ocurre en el Clínic.

Hace tiempo que el equipo del doctor Prat conoce los buenos resultados que ofrece esta clasificación, y es por eso que ya tienen en marcha estudios clínicos multicéntricos donde seleccionan a los pacientes en base a este perfil molecular.

“Estamos testando nuevas terapias en estos grupos que nos preocupan más, como el Basal-like, para encontrar un tratamiento que funcione. Ahora estamos probando la inmunoterapia en este grupo”, esgrime.

Esta clasificación molecular todavía no se usa a nivel clínico. Falta ver cuál será la reacción de la comunidad científica a la publicación de su validación por parte del laboratorio que dirige el doctor Prat.

“Pero ya existen tests moleculares que identifican esta biología, y nosotros hemos demostrado su potencial utilidad clínica. Falta que estos tests se implementen en este contexto”, destaca el jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic.

A su juicio, la clave de la investigación ha sido poder “acceder a unas muestras muy preciadas que son de estudios en fase III”. “Son tres estudios internacionales muy grandes, bien diseñados, muy homogéneos y donde todo está muy bien controlado. Hemos podido hacer algo que muy pocos biomarcadores consiguen”, relata Prat.

Desde hace cinco años, la línea de investigación de su laboratorio ha permitido describir la heterogeneidad biológica de la enfermedad hormonosensible e identificar los cuatro grupos moleculares con diferentes pronósticos y sensibilidades a los tratamientos. “Por eso ahora hemos tenido la capacidad de convencer a Novartis de que nos dieran acceso a estas muestras para realizar nuestro estudio”.

Según Prat, lo “novedoso” de su investigación es que han conseguido “validar” los biomarcadores, cuando “la mayoría se quedan en la fase de ser prometedores”. “No hay muchos biomarcadores que hayan dado el salto a ser validados”, concluye.

Este estudio ha sido financiado por Novartis, el Instituto de Salud Carlos III, la Breast Cancer Research Foundation, la Fundación Breast Cancer Now, la Generalitat de Catalunya dentro del programa Peris, la Fundació La Marató TV3, fondos europeos Horizon 2020 (proyecto RESCUER), la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), y las asociaciones Save the Mama, Pas a Pas y Cáncer de Mama Metastásico.

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Se detecta un posible freno al desarrollo de la metástasis del cáncer de mama

Actuar sobre una proteína concreta -la POU1F1- para incidir negativamente en el desarrollo de la metástasis del cáncer de mama. Esa es una posibilidad que se abre tras la investigación llevada a cabo por un grupo del CiMUS de la USC liderado por Román Pérez-Fernández. «Esta proteína hace que el tumor sea más malo», simplifica el investigador. Lo hace a través de la regulación de LDHA, lo que permite modificar el fenotipo de las células cancerosas y favorecer la progresión tumoral y la metástasis.

Este hallazgo suma en la cadena del grupo que viene estudiando esa proteína desde hace años. «Sabíamos que la POU1F1 se produce en la glándula mamaria y que cuando se produce mucha es mala, porque hace que las células tumorales crezcan más, migren más, invadan más y, por tanto, que hagan metástasis», recuerda Pérez-Fernández. Todos esos estudios han sido documentados con publicaciones en revistas científicas especializadas. En su nuevo paso, que lo recoge la revista Oncogene, han ido más allá. Se plantearon si esa proteína estaba relacionada con el cambio de metabolismo de las células cancerosas. Y demostraron que sí.

«Esta proteína regula una encima que es clave en la formación de lactato», confirma el investigador. Este lactato lo producen las células cancerosas en lo que se denomina el efecto Warburg, nombre derivado del científico que lo descubrió en los años treinta. La investigación del grupo de Román Pérez-Fernández vincula la citada proteína con ese lactato que favorece la progresión del cáncer de mama, metástasis y la activación de los fibroblastos.

«El lactato aumenta la proliferación, la migración y la invasión de las células del cáncer de mama. Además, activa los fibroblastos normales transformándolos en fibroblastos asociados al cáncer. Clínicamente, en pacientes con cáncer de mama, una mayor expresión de POU1F1 y LDHA se relaciona con la formación de metástasis», explica el primer firmante del artículo Anxo Martínez-Ordóñez. «Nuestros datos -añade- indican que la POU1F1 induce una reprogramación metabólica por medio de la regulación de LDHA en células tumorales de mama humanas, modificando tanto las características de las células cancerosas y promoviendo progresión tumoral».

Vitamina D e inhibidores

Con este descubrimiento de una diana terapéutica en el abordaje del cáncer se abre una vía de futuro, actuando directamente sobre la proteína POU1F1. «Hay una sustancia que la disminuye, que es la vitamina D», señala Román Pérez-Fernández. «Nosotros decimos o bien por esa vitamina D o por inhibidores de la LDHA, que ya se conocen, podría ser un buen tratamiento para este tipo de tumores», completa.

«En teoría, la célula tumoral se volvería más buena y, por tanto, no sería más mala. Si tú frenas el avance tumoral lograrías que hicieras menos metástasis o que no lo hiciera», expone. Todo esto, que apunta solamente en el campo del cáncer de mama, discurre en el terreno de la mera hipótesis. Como ocurre en estas investigaciones, depende de un desarrollo posterior que lo valide.

«En desarrollo de fármacos para cáncer es probablemente de los más complicados de casi todos, porque actúa en otras células y tiene que estar todo muy controlado. Normalmente, tarda entre 10 y 15 años. Pero también tardaba el del covid-19 y se hizo en un año. Todo depende del interés y de los recursos que se pongan», concluye Pérez-Fernández.

 

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El estudio MINDACT publica datos históricos

Los datos de seguimiento a largo plazo del proyecto MINDACT, desarrollado por Agendia, Inc, han sido publicados en The Lancet Oncology. En este informe se presentan los avances del estudio para determinar la necesidad de la quimioterapia en las mujeres con cáncer de mama. Se puede leer en informe completo aquí.

Entre estos datos se encuentran:

  • La supervivencia libre de metástasis a distancia (SLMD) a los 5 años en mujeres con cáncer de mama de alto riesgo clínico, pero de bajo riesgo genómico, no tratadas con quimioterapia fue del 95,1 %, lo que demuestra que las pacientes con MammaPrint® de bajo riesgo tienen excelentes resultados sin quimioterapia adyuvante.
  • La diferencia en la SLMD a 5 años entre los pacientes de esta cohorte tratados con y sin quimioterapia es ahora del 0,9 %, un valor no significativo, una reducción importante respecto al 1,5 % comunicado previamente en el New England Journal of Medicine en 2016.
  • Al estratificar clínicamente a las pacientes de alto/bajo riesgo de MammaPrint® por edad, los investigadores descubrieron que, en el caso de las mujeres mayores de 50 años, no había diferencias entre las que habían recibido quimioterapia adyuvante y las que no, lo que indicaba que estas pacientes podían evitar la quimioterapia con seguridad y obtener los mismos resultados.
  • Para la comunidad investigadora, las observaciones relativas a las mujeres de 50 años o menores que muestran un beneficio del 5 % detectado por la quimioterapia a los 8,7 años son de interés y deberían conducir a la investigación sobre los méritos respectivos de la quimioterapia o la supresión de la función ovárica a través de un análogo de la LHRH en esta población específica de pacientes jóvenes, de alto riesgo clínico y bajo riesgo genómico.
  • Como se ilustró en 2016, los resultados a largo plazo de MINDACT fueron consistentes tanto en pacientes con ganglios linfáticos negativos como en pacientes con ganglios linfáticos positivos de 1 a 3, lo que demuestra que una clasificación MammaPrint® de bajo riesgo debe considerarse de bajo riesgo independientemente de otros factores clínicos y que las pacientes de esta población pueden evitar la quimioterapia.

“Estamos muy orgullosos de la publicación de estos resultados en The Lancet Oncology: el seguimiento a largo plazo revela claramente la utilidad de MammaPrint para los médicos y sus pacientes. En particular, confirma que un riesgo genómico bajo significa un riesgo bajo, y que podemos desescalar con seguridad a las pacientes, especialmente las mayores de 50 años, que tradicionalmente han sido tratadas de forma agresiva, incluidas aquellas con ganglios linfáticos positivos”, señala Martine Piccart, DM, PhD, profesora honoraria de Oncología en la Université Libre de Bruselas, directora científica del Instituto Jules Bordet, miembro del Consejo Científico Asesor de la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama, expresidenta de la EORTC, expresidenta de la ESMO y la ECCO e investigadora principal del ensayo MINDACT. “Estos datos refuerzan que todas las pacientes con cáncer de mama precoz deberían tener acceso a las pruebas de riesgo de recurrencia, que deberían considerarse el estándar de atención al diagnóstico para todas las mujeres”, añade Piccart.

Los resultados a los 8,7 años refuerzan lo encontrado a los 5 años: un resultado de MammaPrint® de bajo riesgo identifica un subconjunto de pacientes con cáncer de mama con hasta tres ganglios linfáticos positivos que pueden renunciar con éxito a la quimioterapia adyuvante, independientemente de su riesgo clínico. Ahora se observa un “efecto de la edad” que debe tenerse en cuenta. Estos datos refuerzan la necesidad fundamental de examinar la biología de un tumor antes de tomar una decisión conjunta sobre una vía de tratamiento, ya que la información adicional puede utilizarse para optimizar la estrategia de tratamiento en pacientes de todas las edades.

“Ha habido un interés creciente en toda la comunidad del cáncer de mama por comprender el beneficio de la quimioterapia para las mujeres premenopáusicas”, comenta la doctora Laura van´t Veer, cofundadora y jefa de investigación de Agendia. “Es importante analizar esta tendencia y su conexión con la supresión ovárica y también garantizar que todas las mujeres, de todas las edades, tengan acceso a las pruebas genómicas ya que, en última instancia, esto permitirá a los médicos y a las pacientes evaluar todas las opciones posibles basadas en perfiles genómicos confirmatorios como parte de un plan de tratamiento informado”, concluye van’t Veer.

Mediante la utilización de MammaPrint y BluePrint para comprender la biología del tumor de una paciente, los médicos pueden determinar con seguridad tanto la necesidad de quimioterapia como de terapia endocrina, así como el momento de una intervención. Estos datos de seguimiento a largo plazo confirman la utilidad clínica de MammaPrint para establecer el tratamiento postoperatorio y subrayan el compromiso de Agendia de mejorar los resultados para los pacientes.

 

 

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